纪要涉及的公司 CellCuity公司，专注于开发量化活肿瘤细胞信号通路活性的平台，目前聚焦于治疗涉及PI3K AKT M4（PAM）通路的癌症 [4]。 纪要提到的核心观点和论据 1. 公司核心业务与资产 - 公司致力于开发量化活肿瘤细胞信号通路活性的平台，现聚焦治疗涉及PAM通路的癌症，该通路是最重要的致癌通路之一，也是实体肿瘤中未被充分开发的药物研发机会 [4]。 - 公司的主要资产是gadotelisib（GET），这是一种泛PI3M2抑制剂，有三项正在进行的研究，两项针对乳腺癌，一项针对前列腺癌 [5]。 2. GET的差异化优势 - 与大多数仅针对单一靶点的抑制剂不同，GET能以亚纳摩尔或低纳摩尔的效力和浓度抑制PAM通路的所有靶点，在体外研究中比其他获批的单一靶点PAM抑制剂强300倍，且是唯一具有细胞毒性的药物 [11]。 - GET在有或没有PIK3CA突变的肿瘤细胞中具有相当的效力和疗效，而获批的单一节点抑制剂在缺乏PIK3CA突变的肿瘤细胞中活性降低3 - 6倍 [11]。 3. 各研究进展与预期 - 针对ER阳性、HER2阴性晚期乳腺癌二线患者的3期研究，预计在2025年第三季度公布野生型队列数据，第四季度公布PIK3CA突变队列数据 [5]。 - 针对HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌一线患者的3期研究，本季度开始招募患者 [6]。 - 针对转移性去势抵抗性前列腺癌二线男性患者的1b期研究，预计在本月底或6月公布顶线数据 [6]。 4. 对3期野生型数据的期望 - 认为风险比（HR）在0.5或以下将被视为非常有说服力的数据，目前在接受内分泌治疗且部分患者曾接受过CDK4/6抑制剂治疗的HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者研究中，尚未有研究将HR低于0.5作为主要终点 [20]。 5. 绝对中位无进展生存期（PFS）并非合适的比较指标 - 临床决策应考虑研究组与对照组的相对差异，而非绝对PFS。通过两个假设试验的例子说明，大多数肿瘤学家会选择相对对照组PFS更长、增量PFS更大的方案 [25][29]。 6. 对对照组PFS的预期 - 基于四项使用氟维司群作为对照且与公司研究入组标准相似的研究，预计对照组的中位PFS在2.5 - 3个月 [33]。 7. 1b期研究与Victoria 1研究的差异及意义 - 1b期研究的患者群体要求更严格，肿瘤负荷更大，所有患者都有内脏转移，无骨转移患者，且约三分之一的患者在晚期接受过化疗，而Victoria 1研究允许有骨转移患者，且排除了有晚期化疗史的患者 [38][39]。 - 1b期研究结果良好，野生型队列中约60%的患者有客观反应，12个月时49%的患者无进展，说明该研究为展示结果设置了更高的门槛，其结果具有一定参考价值 [38]。 8. 野生型数据对突变型数据的影响 - 在早期研究中，有PIK3C突变的患者表现略优于无突变的患者，但未达到统计学上的显著差异。有突变的患者中73%有客观反应，60%以上在12个月时无进展，而野生型患者分别为60%和49% [42][43]。 - 从监管和生物学角度看，在缺乏激活突变的患者中诱导治疗效果更难。若野生型数据显示出临床意义的益处，可认为突变型队列成功的可能性更高 [44]。 9. GET的安全性优势 - 与其他药物相比，GET在初步研究和不同环境的研究中报告的高血糖症发生率低约三分之二，且无患者因与低血糖相关的不良事件停药 [47]。 - 早期研究中接受3期治疗方案的患者停药率为4%，而其他药物如alpulipsib超过26%，AKT抑制剂CAPI约为13% [48]。 10. GET在市场中的定位 - 肿瘤治疗中，疗效是关键，其次是安全性，给药途径和便利性是次要因素。若GET能展示出优越的疗效和安全性，将有机会获得大量患者份额 [51][55]。 - 与口服药物相比，静脉注射药物有一定优势，如医生能更频繁地见到患者，确保患者依从性，且报销途径不同，相对不那么繁琐，可减少患者的经济毒性 [53][54]。 其他重要但是可能被忽略的内容 1. 在讨论对照组PFS时，提到EMBER 3研究因纳入四个不同亚组患者，难以确定与公司研究入组患者相关亚组的氟维司群数据；Postmonarch研究因包含大量不可测量疾病患者，导致无进展生存期数据向上偏移，难以与公司研究进行比较 [34][35]。 2. 提到一些已上市产品的HR数据，如Capitello为0.59，Emerald 3为0.68，Imlunestrin在有ESR1突变患者中的HR为0.62，与Abemaciclib联合使用时HR为0.57 [19][21]。