纪要涉及的公司 Rapport Therapeutics (RAPP) 纪要提到的核心观点和论据 公司愿景与科学基础 - 公司愿景是成为领先的精准神经科学公司，科学基础为受体相关蛋白，驱动公司两大要素：一是主导项目RAP - 219，是AMPA TARPγ - 8调节剂项目，可仅在大脑特定区域调节AMPA受体，避免调节后脑受体以减轻抗癫痫药物相关副作用；二是在发现工作中利用受体相关蛋白发掘此前不可成药的靶点[4][5][6] 项目进展与里程碑 - RAP - 209正在进行2a期概念验证研究，已完成30例患者入组，预计9月公布数据；RAP - 219除癫痫外，还将探索双相躁狂和周围神经性疼痛两个适应症，计划今年第三季度启动双相躁狂的2a期概念验证研究，预计2027年上半年出数据，目前正在敲定周围神经性疼痛的计划；此外，RAP - 219有潜力成为首个用于癫痫的长效注射剂，完成可行性和配方工作后将在概念验证数据公布后推进开发[7][8][9][10] 产品差异化优势 - 与其他成功的抗癫痫药物相比，RAP - 219不仅临床安全性好，在给药和服用方面也有差异化优势，无药物相互作用，每日一次给药，半衰期长，可减轻耐受性问题，避免漏服导致的突破性癫痫发作，有望获得癫痫专家和普通神经科医生的广泛使用[12][13][14][15][16] 作用机制与靶点 - 局灶性癫痫发作起源和传播于前脑结构，公司药物靶点在前脑区域高度表达，而后脑结构与癫痫发作无关，调节后脑受体易导致镇静、嗜睡和共济失调等副作用[17][18] 临床前和一期研究证据 - 临床前模型中，RAP - 219在角膜点燃模型中表现出强大活性，能完全抑制癫痫发作，在Rotorod测试中无镇静和运动障碍；一期研究完成四项研究，100名健康志愿者接触过该药物，64名志愿者参与多次递增剂量研究，耐受性良好，未出现镇静或运动障碍，受体占有率高达85%[21][22][23][24] 二期研究设计与优势 - 二期a概念验证研究针对难治性局灶性癫痫患者，利用Neuropace公司的RNS植入式设备捕获的脑电图活动作为生物标志物，该标志物客观且与疗效相关，可避免传统癫痫日记记录的误差，研究数据有助于快速推进注册试验[28][29][30][31] 二期研究数据预期与决策 - 二期研究的主要终点是长发作减少的应答率，期望至少40%的患者长发作减少至少30%，对应临床癫痫发作减少至少50%；关键次要终点是临床癫痫发作减少至少50%，期望至少40%的患者达到该标准；若未达到预期，不会提高剂量，将全面评估数据，即使应答率为30%，在KOL看来仍是高效药物[37][38][39][44] 安全性 - 作为中枢神经系统活性药物，会有神经系统和精神系统方面的副作用，但重点关注的镇静、嗜睡、共济失调或运动功能影响等方面无或极低水平；一期研究中未出现大于二级的不良事件，多数为轻度、短暂且可自行缓解的不良事件[45][46] 三期研究计划 - 待二期研究八周随访期结束后，将整理数据并与FDA进行二期结束会议，预计2026年启动；基础计划是开展两项平行注册试验，因当前研究设计可降低项目风险，且能获得更多患者的药代动力学和药效学数据[47][51][52] 其他重要但是可能被忽略的内容 - 二期研究设计包括八周回顾期、四周前瞻性观察期、八周治疗期和八周洗脱期，顶线结果将公布八周治疗期的疗效数据，后续会议将分享八周随访期数据[36] - 若未达到二期研究预期阈值，公司认为无需提高剂量，因临床前模型显示最大疗效阈值在50 - 70%受体占有率，二期a试验剂量的受体占有率在80 - 85%[43] - 洗脱期可监测患者脑电图数据，了解药物药代动力学和药效学情况，确认药物在停药后是否仍有作用，有助于解决患者漏服药物导致突破性癫痫发作的担忧[53][54]