纪要涉及的公司 Prelude Therapeutics (PRLD) 纪要提到的核心观点和论据 SMARCA2降解剂相关 - 关键特性：降解II可实现选择性和效力，带来更宽治疗指数，避免脱靶毒性[1] - IV与口服制剂对比：IV制剂先进入临床，为新途径提供概念验证；口服制剂更方便，可每日靶向SMARK A2，可能提高活性；二者互补，若口服制剂赶上，需考虑最佳部署方式[2][3][16][17] - IV制剂（PRT - 3789） - 剂量选择：按斐波那契数列缓慢递增剂量，最终选择500每平方米（剂量水平9），并非因剂量限制性毒性（DLTs）停止，而是综合数据认为此剂量效益最大[5][6] - 疗效数据：早期在多种肿瘤类型中观察疗效，聚焦上消化道和非小细胞肺癌；在较高剂量水平客观缓解率约23%，高于预期（预期肺癌患者总体缓解率5% - 10%，多西他赛最佳缓解率15%）[8][10][11] - 下一步计划：年底报告所选剂量的完整数据集，包括疗效和活性；报告约10 - 15例特定人群（功能丧失的肺癌和上消化道癌）与多西他赛联合治疗的数据[12] - 口服制剂 - 关键特性和挑战：选择基于cereblon的降解剂配体，设计仅泛素化SMARCA2而非SMARCA4的分子是挑战；实现口服生物利用度也是挑战，但每日口服给药有机会实现预期药理学和靶点结合[18][19][20] - 开发进度：处于剂量递增阶段，60毫克接近DC50；若安全概况良好，年底可选择剂量并决定注册路径[23] - 患者群体：聚焦功能丧失的肺癌和上消化道癌患者，积累大量相关数据集[24] - 剂量选择：分子安全性良好，无累积毒性，预计无需大量剂量减少[25][26] - 注册计划：虽未与卫生当局讨论，但生物标志物选择的人群可能适合单臂加速批准途径[27] - 联合治疗策略 - 免疫治疗：临床前研究显示与帕博利珠单抗联合可增加T细胞参与，使冷肿瘤变热；IV制剂有相关联合研究正在进行[28][29] - 化疗：认为与化疗联合有协同活性[29] - 目标人群：自然进展是针对一线非小细胞肺癌患者，该人群无其他可靶向的共突变，无进展生存期仅2.7个月[30] Cat 6降解剂相关 - 作用机制和目标肿瘤类型：Cat 6是表观遗传靶点，聚焦ER阳性乳腺癌；临床前研究显示选择性靶向A可减少对骨髓的影响，降低关键毒性（中性粒细胞减少症）[37][38] - 降解剂优势：可设计对A高度选择性的降解剂；临床前证明仅降解A就有与双重抑制剂相似或更好的活性；降解剂基于蛋白质再生速度，在靶点剂量和浓度方面更灵活[42][43] - 下一步计划：有良好的临床前概念验证和有吸引力的分子，若资金允许，明年某个时间推进到研究性新药申请（IND）[45] ADC管线相关 - 进入ADC领域的原因：结合内部开发的降解剂技术，将无法全身耐受的降解剂直接递送至肿瘤，利用肿瘤特异性靶向无法靶向的途径；与Absella合作，拓展市场覆盖范围[47][48] 现金状况 公司现金头寸为1.03亿美元，可维持到2026年第二季度，涵盖Smarka IV、口服制剂、CAT6项目及与Absella的合作等活动[51] 其他重要但是可能被忽略的内容 - 公司计划根据IV制剂的经验和口服制剂的进展，决定优先开发哪种制剂[33] - 公司在设计基于cereblon的分子时，通过VHL + 技术确定特定赖氨酸，解决了仅泛素化SMARCA2而非SMARCA4的问题[20]