患病率与基因影响 - FTD-GRN在欧盟和美国的患病率约为18,000人[7] - 由于GRN基因突变，FTD-GRN患者的脑内progranulin水平降低至正常水平的30-50%[7] 临床试验与药物效果 - PBFT02在非人灵长类动物(NHP)中实现了约10^4 GC/μg DNA的基因分布[43] - 在NHP中，PBFT02的剂量依赖性增加了脑脊液中的人progranulin，最高可达15 ng/mL[48] - PBFT02在NHP中经过90天的单次ICM给药后，未观察到严重不良事件(SAE)[49] - FTD-GRN的临床试验upliFT-D的第一阶段/第二阶段研究中，第一组的剂量为3.3 x 10^10 GC/g估计脑重[54] - Cohort 1的所有参与者在修订的免疫抑制方案下未出现SAE或显著免疫反应[57] - PBFT02在Cohort 1中导致脑脊液中progranulin的显著和持续增加，达到健康成人范围[58] - CSF中的PGRN水平在6个月（n=2）和12个月（n=1）持续升高，增速随时间减缓[60] - 所有五名接受治疗的患者均表现出一致的反应[60] - 血浆PGRN水平低于健康成人对照组水平[60] - PBFT02在Grn-/-小鼠中改善了溶酶体组织病理学和神经炎症[63] - 在非人灵长类动物中，经过CSF的ICM给药后，脑和脊髓的广泛转导[63] - 在非人灵长类动物中，PBFT02耐受良好，无临床不良反应[63] - 在6个月和12个月时，CSF PGRN水平持续且显著升高[63] - 第一剂量在所有接受修订类固醇方案的第一组患者中耐受良好[63] 未来展望 - 公司正在继续评估第一剂量在第二组中的效果，因其对PGRN表达的强大影响[63]