涉及的行业或公司 * 公司为Terns Pharmaceuticals (TERN) 专注于开发治疗慢性粒细胞白血病（CML）的下一代变构BCR-ABL抑制剂TURN-701 [3] * 行业为生物制药 特别是肿瘤学领域的激酶抑制剂 [3] 核心观点和论据 TURN-701的潜力与差异化优势 * TURN-701是一种研究中的下一代口服变构BCR-ABL抑制剂 用于治疗慢性粒细胞白血病（CML） 具有成为同类最佳（best-in-class）药物的潜力 [3] * 临床前数据显示 TURN-701不仅具有与变构抑制一致的高靶点选择性 其针对多种BCR-ABL变体的效力在数值上高于已上市的变构药物osiminib（阿西米尼） [13] * 临床PK数据表明 TURN-701的所有剂量似乎都能实现比osiminib批准剂量（80mg）更高的靶点覆盖率（target coverage） 这支持了其在osiminib治疗失败情况下挽救临床反应以及在二代TKI失败患者中实现快速深度分子反应的潜力 [13] * TURN-701可能具有更宽的治疗窗口（therapeutic index） 使其能达到比osiminib更高靶点覆盖率的临床剂量 剂量递增中未观察到剂量限制性毒性（DLT）以及选择高剂量进行扩展研究的数据支持了这一点 [13] * TURN-701在便利性上具有优势 可以每日一次服用且无需考虑进食 而osiminib需要患者围绕给药空腹三小时 因其与食物同服会导致AUC血浆暴露量减少60% [10] CML治疗格局与未满足的需求 * 尽管伊马替尼和后续二代活性位点TKI的批准改变了CML的治疗 但仍存在对更好疗效、安全性和耐受性的显著未满足需求 [6] * 约40%使用活性位点TKI的CML患者因治疗反应不足或副作用在五年内更换疗法 [6] * 活性位点TKI的长期使用因其脱靶效应与多种严重不良事件相关 包括胸腔积液和危及生命的心血管问题 [7] * Novartis的osiminib作为首个上市的变构BCR-ABL抑制剂 相比活性位点TKI在疗效、安全性和耐受性上均显示出显著改善 上市后 uptake迅速 在前线治疗批准两个季度后即获得15%的前线市场份额 在所有治疗线中占新品牌份额的35% Novartis对其峰值销售潜力有信心达到30亿美元 一些分析师预测更高 [7] * 尽管osiminib优于其他已批准的CML疗法 但作为首个变构药物 TURN-701作为下一代药物在疗效、安全性和便利性方面仍有改进机会 [8] 在osiminib的前线试验中 32%的患者在48周时未达到MMR；在二线和三线试验中 分别有57%和75%的患者在24周时未达到MMR [9] osiminib的标签警告和注意事项部分强调了胰腺毒性和高血压的风险 [9] 临床开发与数据解读 * CARDINAL Phase I研究评估TURN-701 患者为至少对一种 prior TKI（包括 prior osiminib）出现失败或不耐受 [11] 研究分为两部分 剂量递增（160mg至500mg）和随机剂量扩展（选择320mg和500mg剂量 可招募最多80名患者） [11] * 即将在2025年第四季度公布的数据将包括所有在剂量递增和扩展中给药的患者 以汇总方式呈现 患者数将超过50人 [36] * 评估CML疗效的关键指标是主要分子反应（MMR） 即BCR-ABL转录本水平降至0.1%以下（MR3） 这是关键研究的监管批准终点 [25] 6个月时的MMR达成率（MMR achievement）是复发难治性CML关键研究的批准终点 [26] * 基准数据：osiminib研究的6个月MMR达成率约为25%；ENABLE研究（另一种在研药物）在类似CARDINAL的患者群体中报告的6个月MMR达成率为32% [32] osiminib和ENABLE研究的总累积MMR（包括达成和维持）在6个月时分别为37%和47% [32] * 评估数据时需校准基线人口统计学（治疗史、基线疾病特征）[27] CARDINAL研究招募了曾对osiminib治疗失败或不耐受的患者 因此其人群比osiminib研究（招募的是未使用过变构药物的患者）更具难治性 [31] 超过50%的Phase I研究患者具有高白血病负荷（基线转录本>1%） 通常少于20%的入组患者具有基线MMR或更好 [28] 大多数患者（>60%）因对其最后一种TKI疗效不足（lack of efficacy）而入组 约15%至30%具有BCR-ABL耐药突变 [29][30] * 分子反应转移表（shift table）是评估跨不同基线转录本水平疗效的绝佳方式 [34] 基线转录本水平越高（如>10%） 实现6个月MMR越具挑战性 在osiminib Phase I研究中 基线转录本高于10%的患者6个月MMR达成率约为8%-10% 而基线在0.1%至1%的患者中约为45% [35] 未来发展与市场前景 * 公司预计在获得CARDINAL研究足够数据以从两个扩展剂量中选择一个后 将启动一项在二线及以上CML患者中的注册研究 并计划并行启动一项前线关键研究 时间上略有错开以最大化批准速度 [41] * 市场研究显示 高达60%的新诊断患者将开始使用最好的可用疗法 可能是两种变构TKI之一（TURN-701或osiminib） 其余前线患者将因成本或可及性原因使用通用活性位点TKI [38] 从随机III期前线研究数据来看 开始使用变构抑制剂的患者预计治疗时间更长 需要更换疗法的机会低50% [38] * TURN-701预计将以二线及以上适应症上市 对于前线使用通用活性位点药物后疾病进展的患者 医生会换用具有最佳疗效和安全性特征的变构药物；对于前线使用osiminib后进展的患者 如果一种同类最佳变构药物已证明能在osiminib失败者中挽救反应 医生也会偏好它 [39] 因此 TURN-701有潜力成为二线首选TKI [40] 其他重要内容 具体案例佐证 * 首例入组患者（35岁男性）曾接受达沙替尼、帕纳替尼和osiminib 80mg治疗 在使用osiminib 80mg一年后BCR-ABL转录水平未降至1%以下 符合治疗失败标准 但在使用TURN-701 160mg每日一次后 五个周期内反应深化至低于1% 该患者没有BCR-ABL耐药突变 此案例支持了TURN-701能实现比osiminib更有效靶点覆盖的假设 [22][46][47] 安全性数据 * TURN-701剂量递增的早期安全性数据显示 直至最大剂量500mg均未出现剂量限制性毒性（DLT） [23] 而osiminib在剂量递增中观察到多个DLT 且随着长期随访 在较高剂量下不良事件（AE）有增加趋势 包括胰腺毒性和高血压 [23] * 早期数据显示 TURN-701没有临床意义上的胰腺酶、肝功能测试（LFTs）或生命体征变化 [24] 这些趋势若持续 更多患者和更长的随访时间将进一步支持其差异化的安全性特征 [24] 竞争格局 * 在变构药物类别内部竞争有限 [42] osiminib因其剂量相关的毒性增加（胰腺酶升高全等级发生率接近40%-45% 3级接近20%-30%；高血压全等级发生率也在20%-30%） 其利用更宽治疗窗口的空间可能有限 [63][64] 这被认为是TURN-701的关键优势所在 [74]