涉及的公司和行业 * 公司：Alnylam Pharmaceuticals (ALNY) 及其合作伙伴 Roche [1][3][45] * 行业：生物制药行业 专注于心血管疾病、高血压治疗领域 [1][11] 核心观点和论据 1 高血压治疗存在巨大未满足需求 * 心血管疾病是全球头号死因 每年导致约2000万人死亡 [11] * 高血压是心血管死亡的最主要可预防原因 约占所有心血管死亡的一半 [12] * 当前血压控制率极低 在发达医疗系统中 仅有不到40%的女性和不到30%的男性血压控制在140/90 mmHg以下 而指南建议的目标是低于130/80 mmHg [13] * 全球主要市场有2.19亿高血压患者 其中7700万为高风险患者 高达6200万患者血压未受控制 [40] 2 Zilebesiran (Zalviseran) 是一种潜在的重磅药物 * Zilebesiran是一种基于RNA干扰（RNAi）技术的疗法 靶向血管紧张素原（AGT）[4][7] * 其机制独特 能够从上游沉默致病基因 具有催化作用机制 药效强、特异性高且可逆 [4] * 关键优势在于给药频率低 每六个月皮下注射一次 有望解决慢性病治疗中的依从性问题 [4][22][24] * 该药物是Alnylam公司23年RNAi技术研发的成果 是其产品管线中的重要组成部分 [4] 3 CARDIA-3 期临床试验结果 * CARDIA-3是一项二期随机双盲安慰剂对照试验 针对高风险、血压未受控制的高血压患者（已服用2-4种降压药）[29][32] * 在整体人群中 300毫克和600毫克剂量组在3个月时 诊室收缩压的安慰剂校正降幅分别为-5.0 mmHg和-3.3 mmHg 未达到统计学显著性 [34] * 但在预设的亚组分析中 基线使用利尿剂的患者显示出更强的降压效果 安慰剂校正降幅达-6.6 mmHg（300毫克）和-5.1 mmHg（600毫克）[37] * 在基线使用利尿剂且收缩压≥140 mmHg的患者中（事后分析）降幅更大 达-9.2 mmHg（300毫克）和-7.0 mmHg（600毫克）[37] * 安全性良好 高钾血症、肾功能恶化和低血压的发生率低 与既往研究一致 [36][38] * 生物标志物显示积极信号：NT-proBNP（心衰风险标志物）降低21%-26% 尿白蛋白/肌酐比值（UACR 肾脏疾病和心血管风险标志物）降低32%-37% [36] 4 启动大规模三期心血管结局试验（ZENITH） * 基于CARDIA-3数据 公司宣布启动名为ZENITH的三期心血管结局试验 [38][43] * ZENITH试验计划招募11,000名患者 入选标准与CARDIA-3类似 但要求基线诊室收缩压≥140 mmHg且必须使用利尿剂作为背景治疗之一 [43][71] * 试验为事件驱动型 主要复合终点为四点MACE（非致死性心梗、非致死性卒中、心血管死亡）以及心衰住院或紧急心衰就诊 [44] * 将比较Zilebesiran 300毫克（每六个月一次）与安慰剂 最低随访期为两年 [44] * 试验将在全球约35个国家开展 首批试验点将在未来几周启动 预计在2025年底前给首例患者用药 [45] * 预计在2030年左右获得顶线结果 [127] 5 Zilebesiran的潜在巨大价值和市场定位 * Alnylam和Roche对该药物潜力充满信心 认为其可能成为高血压治疗的范式转变型疗法 [47][55][56] * 初期市场定位将是高风险、血压未受控制且已使用多种降压药（包括利尿剂）的患者群体 这是未满足需求最高的领域 [40][96][97] * 长期愿景是凭借其便利的给药方式和持续的血压控制优势 向更早期的治疗线推进 甚至作为心血管疾病的预防策略 [99][102][103] * 其每六个月一次的给药方式能保证治疗依从性 解决每日服药依从性差（约40%患者未完全遵医嘱服药）这一核心问题 [22][23][51] * 专家认为 持续平稳的血压控制（而非仅仅降低诊室血压数值）对改善预后至关重要 而Zilebesiran有望实现这一点 [18][19][20][25] 其他重要内容 1 血压控制质量的重要性被强调 * 夜间血压是死亡风险的强力预测因子 其预测能力几乎是诊室血压的6倍 [16][17] * 血压变异性（分钟间、小时间、周间）是死亡和卒中风险的独立预测因素 [18] * 现实世界数据显示 血压控制时间占比达80%的患者 其心血管死亡、心梗或卒中风险比控制不佳者降低75% 全因死亡风险降低一半 效果优于SPRINT试验中强化降压至120 mmHg带来的25%风险降低 [19][20][21] 2 与利尿剂的协同作用 * 临床数据显示Zilebesiran与利尿剂联用效果更佳 机理可能是利尿剂引起容量收缩后会激活肾素-血管紧张素系统（RAS）从而增加了Zilebesiran的靶点（血管紧张素原）[60][63] * 因此 ZENITH试验将要求所有入组患者使用利尿剂背景治疗 [43][61] 3 生产与未来规划 * 公司正有策略地提升制造能力以降低生产成本（COGS）因为高血压是常见病且目标在全球商业化 [47] * 公司正在开发逆转剂（Reversian）作为预防措施 尽管在近千名患者中症状性低血压发生率极低 [128][129] * 正在评估Zilebesiran用于其他适应症的潜力 [47] 4 与同类药物的比较与行业前景 * 专家指出高血压领域创新匮乏数十年 现在多种新机制药物（如Zilebesiran和BAX试验中的Baxdrostat）的出现对患者是好事 提供了更多选择 [123][124][125] * Zilebesiran的RNAi机制与每日口服药完全不同 代表了心血管疾病预防的新范式 [102][125]