财务数据和关键指标变化 - 无相关内容 各条业务线数据和关键指标变化 - 甲状旁腺激素受体激动剂项目SEP-479在临床前大鼠模型中有效剂量为0.15毫克/千克每天一次 而上一代化合物SEP-786需要3毫克/千克每天两次 剂量降低约40倍 [9] - SEP-479预测人体半衰期在40至80小时范围 而SEP-786实际观察到的人体半衰期约为18小时 [10][11] - MRGPRX2项目SEP-631已启动一期临床试验 设计为随机、安慰剂对照、单次和多次递增剂量研究 计划招募约150名健康志愿者 [14] - 甲状腺刺激激素受体项目处于早期阶段 专注于格雷夫斯病和甲状腺眼病 [3][16] - 肠促胰岛素受体激动剂项目与诺和诺德合作 涉及五个靶点 包括三个肠促胰岛素受体和两个未公开受体 [46] 各个市场数据和关键指标变化 - 无相关内容 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司专注于GPCR药物发现 采用Native Complex Platform新方法 能够快速优化化合物并进行基于结构的药物设计 [2] - 甲状旁腺激素受体是历史上具有挑战性的药物发现靶点 制药行业多年来针对该靶点的小分子研究进展甚微 [3] - 公司发现两种独立激活甲状旁腺激素受体的方式 两个不同的结合口袋 [3] - 在MRGPRX2项目中 公司采用不可克服的负变构调节剂机制 能够长时间完全关闭受体 [37] - 与诺和诺德的合作包括1.95亿美元预付款 诺和诺德承担所有后续研发费用 [46] - 公司现金状况强劲 优先专注于推进SEP-479和SEP-631主导项目 同时探索神经学、心血管疾病、呼吸系统疾病和其他炎症条件等广泛机会领域 [50][51] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 对于SEP-479 已完成大鼠和狗的28天GLP-Tox研究 耐受性良好 正在进行额外的SINOS研究以更加谨慎 [12] - 预计SEP-479一期临床试验将在明年上半年开始 [12][34] - 预计SEP-631一期数据将在明年上半年分享 [15][40] - 对于甲状旁腺激素受体项目 临床开发路径考虑从一期到小型二期再到三期研究 [25][26] - MRGPRX2项目计划在二期同时追求多个适应症 [40] 其他重要信息 - SEP-786因健康志愿者中出现非结合胆红素升高而中止试验 研究发现该化合物是UGT1A1的有效抑制剂 [5][7] - 在猴子研究中 SEP-786也引起非结合胆红素升高 表明其对人类和非人类灵长类动物的影响可能与大鼠和狗不同 [8] - SEP-479在所有研究中未观察到UGT1A1抑制或高胆红素血症 [12] - 在MRGPRX2项目的一期研究中 将使用皮内皮肤挑战作为药效学标志物 注射已知能刺激受体并引起风团和潮红反应的药物 [14][41] 总结问答环节所有的提问和回答 问题: 关于SEP-479的SINOS研究和胆红素问题 - 在SEP-786的SINOS研究中 几天内就观察到胆红素问题 与患者中看到的情况非常相似 但没有肝损伤迹象 [18] - SINOS研究刚刚启动 [19] 问题: SEP-479的开发计划和阶段设计 - 该靶点的临床前数据、健康志愿者数据和最终患者数据之间存在良好关联 [21] - 希望在一期健康志愿者研究中看到内源性PTH降低和血清钙升高 [22] - 进入患者群体后 剂量需要按患者逐个调整 希望在一期研究中了解药代动力学特性并确定正确的起始剂量 [23] - 考虑在进入关键试验前进行较小的患者研究以确定滴定方案和起始剂量 [24] - 开发路径考虑从一期到小型二期再到三期 [25][26] 问题: 一期试验中与肽类化合物的比较标准 - 相关范围在0.7至1.5 mg/dL之间 希望在一期研究中至少覆盖部分该范围 [27] 问题: SEP-479与SEP-786的关键差异 - 是完全不同的结构系列 在基于细胞的测定或啮齿动物模型中功能没有差异 尽管是不同的结合口袋 但功能上对受体做相同的事情 [29] - 新化合物剂量可能显著降低 减少了其他脱靶效应的风险 [29] 问题: 每日一次给药的重要性 - 对于甲状旁腺功能减退患者 即使每天两次给药也是胜利 但每天一次将是真正的胜利 [31] - 患者对钙水平非常敏感 越能严格控制钙水平 患者感觉越好 [32] 问题: 平台的新颖性和过去尝试失败的原因 - 历史挑战在于获得激活肽类GPCR的小分子 平台方法导致了激活这些受体的新方式 [33] - 与过去的小分子相比 公司的化合物具有非常高的效力 在单位数纳摩尔范围内 [33] 问题: GLP-Tox研究和一期时间安排 - 目前关注明年上半年 明年年初可能提供更精确的时间表 [34] 问题: MRGPRX2项目的机会领域 - 许多肥大细胞驱动的疾病 包括慢性自发性荨麻疹、特应性皮炎、结节性痒疹等皮肤疾病 以及非皮肤疾病如过敏性哮喘和偏痛等疼痛状况 [35][36] 问题: 与竞争项目的差异和信心来源 - 具有独特机制 能够长时间完全关闭MRGPRX2受体 具有不可克服的负变构调节剂特性 [37] - 具有良好的药物特性 应该支持每日一次给药 非常合理的剂量水平 在所有安全研究中看起来非常安全且通常耐受性良好 [37] - SCN Insight项目中止可能基于临床前发现 但不认为是机制特异性的 [38] 问题: CSU作为主要适应症的考虑 - 考虑作为多个主要适应症之一 计划在二期并行追求多个条件 [40] 问题: 皮内皮肤挑战数据的解读 - 作为药效学标志物 如果在该模型中活跃 表明药物正在到达皮肤并以足够水平抑制受体激活 [41] - 希望至少确定相关剂量范围 以便在二期研究中处于更窄的范围 [42] 问题: 药物分布和到达目标部位的能力 - 知道药物正在进入皮肤 尚未专门研究肺部分布 如果进入该适应症 将在额外的临床前研究中进行 [43] 问题: 与诺和诺德合作的项目阶段 - 仍处于发现阶段 从未披露这些时间表 [48] 问题: 平台的其他应用和合作优先事项 - 优先专注于主导项目 同时GPCR靶点类别非常广泛 存在大量未开发的机会空间 [50] - 平台开辟了许多以前不可成药的GPCR 感兴趣的其他领域包括骨质疏松症、神经学、心血管疾病、呼吸系统疾病和其他炎症条件 [50][51]