公司概况 * Relay Therapeutics是一家位于马萨诸塞州波士顿的生物技术公司 专注于发现和开发针对难以成药靶点的小分子药物[2] * 公司财务状况良好 现金储备可支撑运营至2029年[2] * 核心临床项目是first-in-class、PI3K突变选择性抑制剂RLY-2608 目前正处于针对多种适应症的临床开发阶段[2] 核心项目RLY-2608 (PI3Kα突变选择性抑制剂) 机制与差异化优势 * RLY-2608是一种变构、突变选择性的PI3Kα抑制剂 其通过结合一个在突变蛋白中优先出现的新变构位点实现突变选择性[9] * 与传统非选择性PI3Kα抑制剂相比 其设计旨在消除抑制野生型PI3Kα带来的毒性（如高血糖、皮疹、腹泻、口腔炎）从而有望实现更好的安全性、更高的剂量强度和更佳的疗效[8][9][10] 临床数据（乳腺癌） * 在名为Rediscover的首次人体试验中 52名疗效可评估患者（接受600毫克空腹剂量）的数据显示：确认的客观缓解率（ORR）为39% 中位无进展生存期（mPFS）为10.3个月[12] * 该数据显著优于对照药物Capivasertib（在Capitello 291试验中PI3K突变患者的mPFS为5.5个月）在真正的二线患者亚组中mPFS达到11个月 几乎是对照药物的两倍[13][14] * 安全性优异：高级别（≥3级）高血糖发生率仅为个位数百分比（其他药物通常≥20%）其他不良事件（腹泻、皮疹、口腔炎）的发生率也为个位数或零[15][17] 临床开发状态与试验设计 * 针对接受过CDK4/6抑制剂治疗的转移性乳腺癌患者的III期试验（Rediscover 2）已启动 计划入组540名患者[18] * 试验设计为RLY-2608+氟维司群 vs Capivasertib+氟维司群 主要终点为PFS[18] * 采用分层统计分析：首先分析激酶结构域（KD）突变患者（约占试验人群一半）的PFS 再分析全部PI3K突变患者的PFS 以支持标签声明 总生存期（OS）为关键次要终点[18][20] * 当前III期试验采用的剂量为400毫克每日两次随餐服用（基于食物效应研究 该剂量与600毫克空腹给药的暴露量相当）[30][31] 市场机会（乳腺癌） * 仅在美国 接受过CDK4/6治疗的PI3Kα突变转移性乳腺癌患者约13,000人 全球主要市场约30,000人[22] * 前线（CDK4/6初治）治疗市场将使患者数量翻倍[22][38] * 仅后线治疗市场的总潜在市场（TAM）即达数十亿美元[22] * 华尔街分析师对其在乳腺癌后线治疗中的峰值销售额预测约为10亿美元 成功概率估计在40%至65%之间[34] 其他开发方向 * 公司正在探索与ribociclib（诺华CDK4/6抑制剂）和temaciclib（辉瑞研究性CDK4选择性抑制剂）的三联组合疗法 用于CDK4/6初治患者[2][28] * PI3Kα突变广泛存在于多种肿瘤（如妇科恶性肿瘤、结直肠癌）但乳腺癌因其PI3K突变是主要驱动因素且已有概念验证 被选为首个适应症[29] 血管畸形适应症 机制与机会 * RLY-2608正被开发用于治疗由PI3Kα突变驱动的血管畸形（一种非肿瘤性先天疾病）[3][39] * 现有非选择性药物Alpelisib（Piqray/Vijoice）虽已证明概念但因其野生型毒性（如高血糖、儿童生长迟缓）不适合患者终身慢性用药[41][42][47] * RLY-2608的突变选择性特性有望在控制病变的同时避免这些毒性 更适合此慢性病 setting[43][48] 患者人群与市场 * 美国约有170,000名患者患有PI3KCA突变驱动的血管畸形[45] * 包括PI3KCA相关过度生长综合征（PROS 约5,000-15,000名患者 100%由PI3K驱动）和淋巴管畸形（约80,000名患者 其中80%即约64,000名由PI3K驱动）[40][45] * 即使只有一小部分患者需要终身系统性治疗 也是一个潜在价值数十亿美元的市场机会[45][53] 开发状态 * I/II期试验于今年第一季度末启动[44] * 凭借在癌症患者中的广泛数据 试验跳过了传统的剂量递增 直接平行随机分配三个生物活性剂量（包括400毫克每日两次随餐给药的肿瘤学推荐III期剂量）[44] * 目前正在积极入组患者[44] 技术平台（Dynamo®）与AI应用 平台作用 * Dynamo®平台整合计算与实验方法 专注于解决难以成药的靶点[49] * 其过程分为三步：1) 通过分子动力学模拟识别新的结合位点（如RLY-2608的变构位点）2) 通过虚拟筛选等技术寻找新型结合分子 3) 使用生成式AI等算法优化分子成为候选药物[50][51] * 公司认为技术平台的价值不在于效率提升 而在于产出高质量分子的能力和生产力[56] AI角色 * 公司将AI视为提高效率和辅助设计正确实验的工具 而非万能药 不认为短期内会有完全由AI设计的药物[5][6] * RLY-2608是一个AI辅助项目 AI工具被用于整个药物发现过程的不同步骤进行预测 再通过实验进行验证和迭代[26][27] * Anton II超级计算机在早期提供了强大算力 但现在许多计算任务已可通过商品化GPU和云平台完成[54] 竞争格局与战略定位 * 公司密切关注中国生物技术创新（尤其是小分子领域）的崛起 认为其速度和效率改变了竞争格局[4] * 因此公司战略聚焦于开发first-in-class药物和攻克难以成药的靶点 避免开发“me-too”药物[4] 其他项目 * 公司还有两个临床前项目：NRAS特异性抑制剂和Fabbraze项目 正在向IND推进[3] * 公司目前研究规模较小 专注于疑难靶点[3] 监管与市场影响 * 由于公司处于临床阶段 去年的监管互动主要围绕III期试验 setup 当前的关税和定价政策变化对其尚未产生重大影响[7]