公司概况与核心产品 * 公司为临床阶段生物制药公司Upstream Bio 专注于开发其核心分子Viraqita 这是一种TSLP受体拮抗剂 目前是临床开发中已知的唯一靶向该受体的药物[2] * Viraqita的药理学特性由效力驱动 其强效性可能支持每12周或24周给药一次的频率 目前正在临床试验中测试这些给药间隔[2] * 基于分子的效力 其疗效可能达到或超过该领域所有其他生物制剂[3] * 公司资金充足 基于去年成功的IPO 资金足以支撑运营至2027年[3] 研发管线与临床进展 * 公司正在三个适应症中推进Viraqita的开发 慢性鼻窦炎伴鼻息肉(CRSwNP) 严重哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)[3] * 所有三个适应症目前均处于第二阶段 意味着大型 安慰剂对照 随机 可能包含剂量范围的试验 使用监管终点 目标是为BLA提交提供支持 并尽可能作为两个关键研究之一[3] * 鼻息肉数据已读出 严重哮喘数据预计在明年第一季度读出[4] * 公司正为第三阶段和商业化进行重大投资 包括材料和设备[4] 作用机制与差异化 * Viraqita通过靶向TSLP受体发挥作用 这与所有其他靶向TSLP配体的竞争对手形成关键差异化[5] * 计算生物学显示 受体的表达水平远低于配体 且更新频率也低得多[5] * 临床前和临床数据显示 Viraqita能在两周内完全占据100%的游离TSLP受体 并在最后一次给药后持续作用长达24周[5] * TSLP是TSLP受体的唯一配体 TSLP也无其他替代受体 因此完全关闭TSLP受体信号传导能对TSLP信号产生非常显著的影响[5] * 由于完全占据受体所需药物量极少 即使少量药物也能在数周内持续阻断信号传导 而其他抗体难以给予足够剂量以完全清除所有循环且频繁更新的配体[6] 慢性鼻窦炎伴鼻息肉(CRSwNP)适应症 * CRSwNP是一种高度2型炎症富集的鼻窦炎 不仅导致鼻窦几乎完全浑浊 还导致称为息肉的组织肿块增生[8] * 该疾病症状负担重 患者常失去嗅觉和味觉 睡眠困难[8] * 历史上通过手术和全身性皮质类固醇治疗 直到近期出现有效的生物制剂[9] * 该疾病通常需要多个疗程的类固醇和多次手术 发病率高 医疗资源使用率高[9] * 与严重哮喘存在显著的生物学协同和流行病学重叠 约50% 60% 70%的鼻息肉患者同时患有哮喘 相当比例的严重哮喘患者也患有鼻息肉[10] * 公司在鼻息肉中读出的数据有望为其严重哮喘项目提供重要的参考价值[10] CRSwNP临床试验设计与结果 * 试验采用稳健设计 遵循FDA指南 包括研究设计 注册终点和分析方法[11] * 试验为安慰剂对照 使用了“无悔剂量”100毫克 每12周一次 该剂量在整个模型期内提供了超过FeNO的EC90的充分覆盖[11] * 使用的终点包括内窥镜鼻息肉评分(NPS)变化 鼻塞评分以及其他重要的次要终点[12] * 希望该试验能作为提交鼻息肉BLA的两个关键研究之一[12] * 在疗效上 对内窥镜鼻息肉评分的影响在数值上达到或超过了Tezepelumab (Tezspire) Dupilumab (Dupixent) 和 Depemokimab的观察结果[14] * 实现了每12周给药一次的疗效 这相比Tezepelumab (每年13次) 和 Dupilumab (每年26次) 频率大幅降低[15] * Viraqita的NPS变化 delta为-1.8 而Tezepelumab和Dupilumab分别为-1.7和-1.6[15] * 公司采用了保守的分析方法 遵循FDA指南使用观察数据 而非最差观察值结转 若采用最差观察值结转方法 delta NPS效应会再增加0.1至0.2个单位[15] 基线特征与数据分析 * 试验设计旨在招募与其他研究相似的患者 基线特征在疾病严重程度 疾病规模和终点方面非常相似[17] * 基线嗜酸性粒细胞计数与Dupilumab试验非常相似 Viraqita组约为400 安慰剂组约为500 平均值居中[18] * 标准偏差较大 部分原因是试验规模相对于Tezepelumab (400患者) 和 Depemokimab (500患者) 研究较小[18] * 认为基线特征与该领域其他第二阶段试验没有实质性差异 不构成特别的顺风[18] * 类固醇使用与否可以从多个角度解读 但最重要的疾病状态标志物是基线内窥镜鼻息肉评分和基线鼻塞评分等[19] 对哮喘项目的信心与展望 * 鼻息肉研究的数据 特别是未来的药代动力学(PK)分析 将为其哮喘项目提供大量信息并增强信心[21] * 基于高度的参考价值 共享的生物学和流行病学 鼻息肉数据可能成为哮喘项目的强劲顺风[22] * 严重哮喘数据预计在几个月后读出 届时将能明确回答有关疗效和更长效(每24周)给药方案的问题[22]