公司概况 * 公司为Xenon Pharmaceuticals 一家专注于神经科学的生物制药公司 是离子通道药物发现和开发的领导者[3] * 公司的核心产品是azetucaner 一种高效的KV7通道开放剂 目前处于治疗癫痫和抑郁症的III期临床开发阶段 拥有超过700患者年的有效性和安全性数据 是跨多种适应症临床开发中最先进的钾通道调节剂[3] * 公司拥有丰富的早期研发管线 靶向钾通道和钠通道 用于多种适应症 包括疼痛治疗[4] * 公司已启动两项I期临床试验 预计未来几年将有更多分子进入人体临床开发阶段[6] 核心技术与研发能力 * 公司的专业能力建立在人类遗传学基础、深厚的离子通道生物学知识以及离子通道药物设计专长之上 能够发明高效、选择性好、具有早期活性的小分子离子通道调节剂[7] * 公司具备全面的内部药物发现能力 涵盖从靶点识别、离子通道检测开发、电生理学、体内生物学、计算药物化学和合成化学、DMPK 到毒理学和CMC的全流程[11] * 公司在以下领域拥有专长：遗传学、高级生物信息学和数据分析、细胞离子通道通量检测开发、离子通道生物物理学研究、尖端电生理学检测（如脑片动作电位测量）、多种疾病相关和遗传体内模型的设计与验证、机器学习计算模型开发、具有中枢神经系统潜力的高效选择性离子通道抑制剂和增强剂的设计与合成 以及利用生成式人工智能辅助设计新型小分子[13][14] * 公司与NeuroPrint Biosciences就NAV1.6和双重NAV1.6/1.2抑制剂治疗癫痫项目达成合作 该项目目前处于I期临床试验阶段[5][10] 疼痛治疗靶点与科学依据 KV7项目 (XEN1120) * KV7通道在整个疼痛通路中广泛表达 特别是在疼痛感觉神经元（C纤维和Aδ纤维）中富集[25][31] * KV7开放剂通过使神经元膜电位更负（降低兴奋性）来降低神经元兴奋性 从而增加触发动作电位所需的去极化程度 抑制疼痛信号[21][26] * 临床前数据显示 KV7开放剂能够在背根神经节和脊髓神经元中阻断动作电位发放 从而显著抑制疼痛信号传递至大脑[27][31] * 在福尔马林急性疼痛模型中 公司的先导KV7疼痛化合物XEN1120和范例KV7增强剂能够降低I相和II相疼痛反应 而大多数非阿片类药物对I相无效 这表明其具有高效力[28][30][31] * 此前已获批用于疼痛治疗的药物flupirtine 其作用机制涉及钾通道开放 进一步支持KV7作为疼痛靶点[24][32] * 先导KV7疼痛化合物XEN1120目前已进入I期首次人体临床研究[32][54][59] NAV1.7项目 (XEN1701) * NAV1.7拥有出色的人类遗传学验证：SCN9A基因功能丧失性突变导致先天性疼痛不敏感症（CIP） 患者无法感知疼痛但其他感觉功能正常[9][33][52] * 最新遗传研究表明 仅需75%至85%的NAV1.7受体占有率即可实现完全无痛 这显著提高了成功概率[36][37][38][52] * 公司的NAV1.7抑制剂目标产品特征基于三大支柱：中枢神经系统暴露以实现通道的全局抑制、改善的游离分数和组织分布以实现高受体占有率、以及对其他NAV亚型的全面选择性以避免脱靶担忧[38][39][53] * 与之前的NAV1.7化合物相比 公司的先导化合物XEN1701具有纳米级效力、出色的选择性、良好的中枢穿透性和游离分数 能够在较低总血浆暴露量下实现靶点结合[39][46][48] * 在先导NAV1.7抑制剂XEN1701的临床前研究中 在预测治疗水平以上的暴露量下未显示自主神经心血管效应[52] * 先导NAV1.7疼痛化合物XEN1701目前已进入I期首次人体临床研究[54][59] 临床开发计划与市场前景 * 疼痛治疗领域存在显著未满足需求 当前依赖NSAIDs、神经调节剂和阿片类药物 存在耐受性差和成瘾风险[57][60] * 临床专家强烈期望获得阿片类药物替代疗法 对离子通道阻滞剂作为潜在变革性疗法有浓厚兴趣[57][58] * 公司计划在明年启动KV7和NAV1.7项目的II期概念验证研究 可能采用经过验证的急性疼痛模型（如拇囊炎切除术和腹壁成形术）[59][76] * 基于临床前发现和人类遗传学 KV7和NAV1.7机制在急性和慢性疼痛 以及炎症性疼痛和神经病理性疼痛中具有广泛的应用潜力[76] 其他重要讨论 * 与NAV1.8相比 NAV1.7具有更强的人类遗传学验证 NAV1.7在人类背根神经节中的表达水平显著高于NAV1.8 且NAV1.8机制可能已达到疗效上限[64] * 考虑到KV7和NAV1.7在疼痛通路中的互补作用 未来临床疼痛研究中可能会测试这两种机制的组合 可能产生协同或叠加效应[68][69] * 公司相信在疼痛治疗所需的有效暴露量与可能引起自主神经效应的暴露量之间存在显著窗口 并且通过所构建的选择性水平 具有相当大的治疗指数来充分测试治疗暴露范围[71][72]