涉及的行业或公司 * 本次电话会议是GenomeWeb主办的题为“Beyond the Genome: Measuring Epigenetic Modifications Across Matrices for Biomarker and Drug Discovery”的网络研讨会 [1] * 研讨会由Volition公司赞助 [1] * 主讲人包括Volition公司的研发总监Mariel Herzog和HelioGenomics公司的首席开发官Eric Ariazi [1][9] 核心观点和论据 Volition的核小体检测技术 * 公司开发了核小体检测技术 这是一种用于检测表观遗传修饰的夹心免疫分析法 [2][3][4] * 该技术通过靶向核小体上特定表观遗传特征的捕获抗体和用于检测的抗核小体抗体来定量检测循环核小体水平 结果以纳克每毫升表示 [4] * 技术组合目前包含14种不同的检测方法 每种方法靶向一种特定的表观遗传修饰 如甲基化 乙酰化 这些检测方法具有高特异性和高重现性 可检测到血液中低至几纳克每毫升的核小体 [4][5] * 该技术平台已实现自动化 使用磁珠的10毫米免疫分析平台 其中两种也可作为手动ELISA检测 床旁检测正在开发中 [5] * 该技术可用于多种类型的基质 从细胞培养上清液 染色质提取物到组织和血液 覆盖药物开发的各个阶段 [5] 在癌症诊断与监测中的应用 * 在非小细胞肺癌样本与健康对照的研究中 H3K27三甲基化显示出最高的增加 训练集和验证数据集中位数分别增加约3.7倍和2.9倍 [11] * H3K27三甲基化水平显示出最佳的受试者工作特征曲线下面积 在数据集中约为0.9 在90%特异性下灵敏度约为70% [11] * 在非小细胞肺癌患者中 38.8%被归类为H3K27三甲基化阳性 而使用78个癌症基因 panel 的ctDNA检测 43.1%患者为阳性 结合两者可将检测到循环肿瘤物质的患者比例额外提高15.1% [13] * 单独使用H3K27三甲基化阳性状态的AUC为0.79 加入ctDNA阳性状态后AUC提高至0.87 [14] * EZH2在非小细胞肺癌中具有预后价值 一项包含近1700名患者的荟萃分析显示合并风险比约为1.7 在髓系肿瘤中风险比为2.4 [14] 在表观遗传药物开发中的应用 * 核小体检测可用于监测PRC2抑制剂如ORIC-944的药效动力学 [15][16][17] * 在临床前前列腺癌模型中 ORIC-944治疗7天后 观察到循环中标准化的H3K27三甲基化水平呈剂量依赖性降低 [23] * 实验证实 H3K27三甲基化信号具有肿瘤选择性 在荷瘤小鼠中基线水平升高且能被药物降低 而在非荷瘤小鼠中水平本已较低且无显著降低 [24] * 在CARE二期临床试验中 使用Tazametastat联合抗PD-L1抗体治疗 患者从第一周期第一天到后续周期 H3K27三甲基化与H3.1的比值从0.56显著降低至0.31 表明该检测可用于临床跟踪EZH2抑制剂的药效动力学活性 [25] EZH2抑制剂与免疫疗法的协同作用 * EZH2抑制剂可以通过逆转表观遗传介导的基因抑制来克服免疫检查点阻断疗法的耐药性 [27][28] * 抑制EZH2可增加内源性逆转录病毒表达 激活干扰素通路 恢复肿瘤抗原可见性 从而将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤 [28][29] * 截至2024年 至少有六项临床试验正在研究EZH2抑制剂与抗PD-1 PD-L1或CTLA4抗体的联合疗法 [30] * EZH2抑制剂还能增强CAR-T和TCR工程化T细胞等适应性细胞疗法的疗效 [55][56] 在SWI/SNF家族突变肿瘤中的机会 * BAF和PBAF亚基成员在约20%的所有癌症中发生突变 例如SMARCB1在99%的横纹肌样肿瘤中突变 ARID1A在约40%的子宫内膜癌和26%的膀胱癌中突变 [32] * SWI/SNF复合物与PRC2之间存在表观遗传拮抗作用 SWI/SNF功能失活会导致H3K27三甲基化积累 [32][35] * 一项二期临床试验显示 在具有ARID1A突变或BAP1缺失的卵巢癌 子宫内膜癌和间皮瘤患者中 EZH1/EZH2双重抑制剂Tumametastat显示出良好疗效 [33][34] * 因此 H3K27三甲基化水平可作为SWI/SNF家族药物开发中的生物标志物 [35][36] 其他重要内容 生物标志物的预后价值 * 一项针对600多名非小细胞肺癌患者的随访研究中期分析显示 基线H3K27三甲基化核小体水平较高的患者平均生存期为13.4个月 而水平较低的患者生存期超过27.4个月 风险比为3.56 [40][41] 在毒性检测中的应用 * H3.1检测作为循环中总核小体的读数 可用于指示由治疗药物引起的系统性细胞死亡 从而促进早期毒性检测 [42] * 该检测可与动物体重测量相结合 帮助区分真实的细胞毒性效应与非特异性效应 并可用于临床前毒性评估 [42][43] 检测的物流与特性 * 对于K2EDTA血浆样本 建议在采血后4小时内离心 并立即在4摄氏度下检测或储存 若需运输 必须在冰上保存并最终储存于零下80摄氏度 避免多次冻融循环 [48] * H3K27三甲基化检测抗体经过特异性验证 与未甲基化 单甲基化或二甲基化形式无交叉反应 [47] * 该检测直接使用50微升血浆样本 无需富集步骤 且只检测完整的循环核小体 不检测游离组蛋白 [53] * 目前该检测为研究用途 only 尚未获得FDA批准 [49] 与其它生物标志物平台的整合 * 核小体检测可与ctDNA和循环肿瘤蛋白等其它液体活检平台互补 提供更全面的肿瘤生物学视图 [50] * 例如 核小体检测可以识别传统肿瘤标志物如CEA CA-125或PSA未能覆盖的患者 [51][52] 定制化服务 * Volition支持为合作伙伴定制检测方法 例如针对新基质优化检测或开发针对新组蛋白修饰的检测 [54]