公司：Shattuck Labs (STTK) 与核心产品SL325 * 公司专注于开发针对死亡受体3的阻断抗体 SL325 该抗体是首个进入临床且可能成为同类首创的DR3阻断抗体[1][2] * SL325是一种高亲和力人源化DR3阻断抗体 亲和力小于2皮摩尔 且缺乏Fcγ受体结合活性 但保留与新生儿Fc受体的结合[22] * 开发DR3抗体面临的主要挑战是避免残余激动剂活性 公司通过临床前测定筛选出无此活性的候选抗体 SL325在非人灵长类动物研究中未显示激动剂活性 证实其为纯粹的DR3拮抗剂[24][25][26] * 公司预计一期研究将在明年上半年完成 并准备立即启动多项安慰剂对照的二期试验 其中一项将在炎症性肠病中开展 以回答与TL1A抗体相比的有效性问题[30][31][32] 行业：TL1A/DR3通路靶向治疗 * DR3是TL1A的唯一信号传导受体 两者构成一夫一妻制的受体-配体对 从安全性和特异性角度看 TL1A阻断的临床安全性数据应能预测DR3阻断抗体的安全性[4] * 与靶向TL1A相比 靶向DR3可能具有三大优势 表达更广泛稳定可能带来更高疗效 不干扰诱骗受体3的自然抑制功能 以及降低免疫原性潜力[10][15][19][20][21] * TL1A抗体治疗会导致血液中TL1A总浓度急剧上升2-3个数量级 形成免疫复合物 进而导致超过65%甚至100%的患者产生抗药物抗体 这与加速药物清除和应答丧失相关[17][18][19] * 该通路在多种自身免疫性疾病中具有潜力 包括溃疡性结肠炎 克罗恩病 哮喘 银屑病关节炎 银屑病 类风湿关节炎 原发性胆汁性胆管炎 轴性脊柱关节炎等 选择适应症的标准包括TL1A单核苷酸多态性风险 血清TL1A水平升高 临床前数据以及下游效应细胞因子的临床验证[33][34][35] 其他重要内容 * 公司已知一家经验丰富的抗体开发制药公司曾优先开发DR3抗体 但其抗体存在激动剂问题 表明开发有效的DR3抗体并非易事 目前未有其他公开的竞争对手项目[29] * 对于新适应症的选择 公司认为在由持续存在的自身或内源性微生物抗原驱动的疾病中干预此通路把握更大 而在像哮喘这样具有季节性或不定期复发过程的疾病中则需更谨慎[38] * 其他公司如诺华和Jade正在开发BAFF受体靶向抗体 在某些适应症中显示出比 ligand 靶向抗体更好的疗效 表明靶向受体端可能是一种趋势[28]