公司：Senti Biosciences (SNTI) * 公司专注于开发用于癌症治疗的逻辑门控细胞疗法 其领先项目Senti 202是一种靶向急性髓系白血病（AML）的同种异体CAR-NK细胞疗法[2][3] * 公司技术平台的核心是逻辑门技术 该技术旨在通过识别多个靶点来选择性地杀死癌细胞同时保护健康细胞[2][4][5] 核心技术与平台 * 逻辑门技术通过结合激活性和抑制性CAR来工作 允许细胞疗法识别两个或更多靶点 例如Senti 202通过激活CAR靶向CD33或FLT3来杀死癌细胞 并通过抑制性CAR识别EMCN来保护表达该靶点的健康造血干细胞[3][8][9][39] * 该平台具有灵活性 可应用于自然杀伤（NK）细胞和T细胞 为治疗血液肿瘤和实体瘤提供了机会[2][31][52] * 技术旨在解决癌症治疗中的一个核心挑战：对于许多癌症（如AML和多种实体瘤）不存在仅存在于癌细胞上的单一靶点 导致现有疗法（如ADC、T细胞衔接器、放射性药物、CAR-T）靶点拥挤且可能误伤健康细胞[4][5][33] 领先项目Senti 202：临床进展与数据 * Senti 202目前处于1期剂量扩展阶段 这是一项多中心、多国家的临床研究[3][31] 该项目已获得孤儿药认定 并在2024年4月的美国癌症研究协会（AACR）会议上进行了口头报告[3][32] * 临床研究入组的是高风险复发/难治性AML患者 这些患者确诊时间普遍不足一年 已接受过多种前期治疗（包括氟达拉滨、ARSC、维奈托克、骨髓移植）许多属于原发性难治或根据ELN 2022标准为不良风险[13][14][42][43] * 截至2024年4月数据截止时 在7名可评估患者中 观察到5名患者达到客观缓解率（ORR） 其中4名达到复合完全缓解（CR）且所有缓解者均达到微小残留病（MRD）阴性（检测灵敏度高达10^-4）[15][44][45][46] * 缓解持续时间数据在当时为4+至8+个月（"+"表示缓解持续中）公司预计在2024年底前报告包含约20名患者的更大数据集以及更长的随访时间和额外的相关性数据（如CyTOF分析）[15][20][27][47][58][59] * 公司基于现有数据选择了剂量水平二（15亿细胞/剂）、方案一（在第0、7、14天给药）作为后续的推荐2期剂量（RP2D）并获得了FDA同意 鉴于其安全性 该药物有可能在门诊环境中使用[14][15][43][44] 安全性与机制验证 * Senti 202的安全性良好 耐受性佳 未发现归因于该产品的严重不良事件（SAEs）或剂量限制性毒性（DLTs）主要不良事件与淋巴细胞清除预处理相关[14][43] * CyTOF分析证实了其作用机制：在达到CR或复合CR的所有患者中 白血病干细胞（LSCs）减少了十倍以上 同时 患者体内的健康造血干细胞和祖细胞群得以维持甚至增加 血小板和中性粒细胞计数在淋巴细胞清除后的14-21天内出现显著恢复甚至完全正常化[17][18][19][48][49][50] * 药代动力学数据显示 产品在患者外周血中可检测约两周 支持以多周期、多剂量方式给药 这得益于其现成（off-the-shelf）的生产工艺[19][50][51] 市场机会与未来方向 * AML在美国每年约有20，000名患者 其中60%在12个月内复发或死亡 存在巨大未满足需求[6][34] 近期获批的menin抑制剂等药物仅适用于约30%的特定基因突变患者 且完全缓解率在15-20%范围[6][34][35] * Senti 202靶向的CD33和FLT3在超过95%的AML患者中表达 有潜力覆盖更广泛的患者群体 包括不符合现有药物治疗条件、治疗后复发或与现有药物联用的患者[8][9][34][35][38] * 公司认为基于menin抑制剂等药物的审批先例（基于约100-150名患者获得突破性疗法认定和批准）Senti 202项目有一条清晰的向前推进路径 目标是在当前数据持续向好的前提下 进入后续的关键性研究[20][21][51][52] * 逻辑门技术平台有潜力扩展到新诊断的AML、骨髓增生异常综合征（MDS）以及实体瘤领域 公司已展示在实体瘤（如靶向CEA但保护表达VSIG2的健康细胞）临床前概念验证数据[21][22][23][52][54][55][56] 其他重要信息 * 公司采用同种异体、现成的CAR-NK生产工艺 从选定供体分离NK细胞 在制造设施中扩增、转导并冷冻保存 产品可随时解冻使用 避免了自体细胞疗法制造耗时的限制[10][11][40] * 临床研究中使用的淋巴细胞清除方案是AML特异性的（氟达拉滨+ARSC）而非CAR-T中常用的B细胞方案（氟达拉滨+环磷酰胺）临床前数据显示氟达拉滨可能增加癌细胞上CD33和FLT3的表达[12][41][42]