行业与公司 * 行业为RNA编辑治疗领域，特别是利用内源性ADAR酶进行单碱基编辑的技术平台[1] * 涉及的公司包括WAVE Life Sciences、ProQR Therapeutics和Arana Therapeutics[1] 核心观点与论据 WAVE Life Sciences的AATD项目进展 * 公司针对α-1抗胰蛋白酶缺乏症的领先项目AATD已进入临床阶段，是首个公布临床数据的项目[2] * 在最低剂量组200毫克队列中，单次给药后患者M蛋白水平从0%提升至44%，多剂量后达到65%，总蛋白水平达到12-13微摩尔，呈现MZ表型样蛋白水平[6][7][9] * 关键数据点在于一名患者在急性期事件中能够产生20微摩尔的內源性蛋白反应，并持续约一个月，证明了编辑疗法能使其像MZ表型患者一样对感染做出反应[8][9] * 使用GalNAc偶联技术进行皮下给药，药物稳定存在于细胞内，驱动具有高度持久性的编辑，单次给药后编辑效果可持续两个月以上[9][10] * 下一阶段400毫克队列的数据预计在明年第一季度公布，旨在观察更高的编辑效率和持久性，目标是将给药频率延长至每季度一次[9][13] ProQR Therapeutics的管线与策略 * 公司领先项目AX-0810针对胆淤积性疾病，通过编辑NTCP来阻断胆汁酸向肝脏的转运，同时允许其他分子的正常运输[27][28] * 该项目已获得启动健康志愿者一期试验的许可，是第二个进入人体研究的ADAR编辑靶点[27] * 临床前数据显示，在小鼠和非人灵长类动物中约15%的编辑水平可导致血清胆汁酸大约增加两倍，这与已知的功能效应相关[30] * 公司另一个重点领域是中枢神经系统，利用大脑内存在丰富的内源性ADAR表达，临床前数据显示通过鞘内给药在非人灵长类动物中可实现高达60%的编辑效率，并且分布广泛[34] * 公司与礼来和Rett综合征研究信托基金的合作覆盖了10个肝脏和CNS靶点，积累了相关经验[35] Arana Therapeutics的平台与进展 * 公司专注于利用GalNAc向肝脏递送编辑寡核苷酸，预计将在今年年底提交临床试验申请[19] * 临床前数据表明其寡核苷酸能有效结合ADAR的不同亚型，在小鼠模型中总AAT水平可达63微摩尔，M蛋白水平达39微摩尔[21][22] * 在非人灵长类动物中的半衰期超过30天，支持超过一个月的给药频率[23] * 公司已识别出十多个肝脏靶点，包括引入功能获得性突变或调节特定蛋白-蛋白相互作用，例如通过精确编辑阻断E3泛素连接酶的结合口袋[46][47] 对ADAR编辑领域的共识与展望 * 专家组认为，与siRNA技术的发展历程相比，ADAR编辑领域的发展速度会快很多，主要原因是化学工具箱现已得到临床验证，且对免疫反应的了解更深入[61][63][64] * 人类内源性ADAR酶的功能以及其催化的精确性是该技术的一大优势，相较于细菌来源的DNA编辑工具可能更具安全性[57][58][59] * 关键挑战在于为目标选择正确的适应症，并明确达到治疗效果所需的编辑水平，这需要强大的人类遗传学和生物标志物数据支持[53][66] * 随着从AATD等项目中获得临床数据，对ADAR酶行为（催化效率、跨物种转化）的理解正在加深，这将有助于为未来项目去风险并加速开发[50][51][56] 其他重要内容 关于监管批准标准的讨论 * 对于AATD疗法，批准的门槛可能不仅限于达到11微摩尔蛋白水平的传统观点，而是需要综合考虑M蛋白水平、Z蛋白的减少以及证明在急性期事件中的功能反应，实现表型注册[15][16] WAVE公司的平台技术与管线拓展 * 公司计划在10月29日的研发日活动中分享更多信息，重点包括从AATD项目中获得的经验如何为其他项目去风险，例如PNPLA3（一个与肝病风险增加9倍相关的靶点，影响约900万患者）以及肝外靶点[40][41][42][43] * 公司强调了拥有多种模式（如编辑和siRNA）并根据适应症选择正确工具的重要性[42][49]