公司：Zymeworks及其候选药物ZW191 * 公司专注于开发抗体药物偶联物（ADC），核心候选药物为ZW191，一种靶向叶酸受体α（FRα）的ADC [4] * 公司拥有包含ZW251（靶向GPC3）、靶向LYSIGHT-E和PTK7的临床前候选药物，以及IND就绪的NAPI2b靶向项目在内的研发管线 [21][22][91] ZW191的药物设计与原理 * ZW191基于一种新型IgG单克隆抗体，该抗体特异性结合FRα的独特表位，并具有高效内化能力 [4][5] * 药物通过可裂解肽链与公司专有的拓扑异构酶I抑制剂ZD-06519偶联，药物抗体比（DAR）为8 [4] * ZD-06519有效浓度在1-10纳摩尔范围内，具有中等效力、强大的旁观者效应和已证实的 linker 稳定性，旨在实现更好的耐受性、更高的蛋白剂量，并在FRα低表达或异质性肿瘤中保持活性 [5] * 该设计旨在实现优异的肿瘤穿透性和针对低FRα表达肿瘤的强效抗肿瘤活性 [5] ZW191 Phase 1 临床试验关键数据 试验设计 * 试验为Phase 1剂量递增研究，数据截止日期为2025年9月10日，目前正在进行剂量优化阶段 [7][8][20] * 关键入组标准：患者年龄≥18岁，主要肿瘤类型为铂耐药上皮性卵巢癌、浆液性或子宫内膜癌、以及腺癌非小细胞肺癌（NSCLC），患者已耗尽可用系统治疗方案，不要求FRα表达作为前提 [8] * 给药方式：每三周静脉注射一次 [9] * 患者基线：共41名患者，约70%-75%为亚洲人，其余为白种人 [9] ECOG评分0分与1分患者各占约50% [9] 70%为转移性铂耐药卵巢癌，20%为子宫内膜癌，10%为非小细胞肺癌 [10] 中位既往治疗线数为3线，范围1-9线，约三分之一患者接受过3-4线治疗，约三分之一接受过5线或以上治疗，属于重度预处理人群 [10] 所有患者均接受过铂类和紫杉烷类治疗，大多数接受过贝伐珠单抗治疗，仅2名患者接受过mirvetuximab治疗 [11] 安全性与耐受性 * 安全性优异：在41名患者中，仅7名患者（17%）出现≥3级治疗相关不良事件（TRAEs） [12] 无严重治疗相关不良事件，无因不良事件导致的停药，无药物相关死亡 [12] * 最常见的≥3级TRAEs为贫血（4名患者）、中性粒细胞减少症（2名患者）和血小板减少症（2名患者） [13] * 剂量修改、延迟和≥3级不良事件发生率低，研究者强调其耐受性显著优于其他具有类似Payload的ADC [12][18][28] * 特别指出未观察到间质性肺病（ILD）或眼毒性 [66][88] 疗效数据 * 抗肿瘤活性：在3.2 mg/kg的低剂量下即开始观察到肿瘤缩小，反应见于所有FRα表达水平（高、中、低、阴性）的患者，这与已获批的FRα靶向ADC（如mirvetuximab）需FRα高表达才能起效形成差异化优势 [13][14][15][16][28] * 妇科癌症患者（n=24）的初步疗效：50%的患者达到部分缓解（PR），其中29%在数据截止时已确认 [16] 在6.4至9.6 mg/kg剂量组中，64%的妇科恶性肿瘤患者达到部分缓解，超过25%已确认 [16] 该剂量组的总体缓解率（ORR）为53% [18] * 游泳图显示大多数患者治疗持续时间长，在数据截止时仅有少数患者中止治疗，多数患者持续接受治疗 [17] CA-125水平从基线显著下降 [17] * 两名既往接受过mirvetuximab治疗的患者均对ZW191产生反应 [26][27][61] 后续开发计划与战略 ZW191下一步开发 * 确定11.2 mg/kg为最大耐受剂量（MTD），但在其后的剂量水平观察到一例剂量限制性毒性（DLT），为一例细胞减少症 [20][69][70] * 基于对安全性、有效性和药代动力学数据的综合评估，选择6.4 mg/kg和9.6 mg/kg两个剂量进行随机剂量优化（Part 2A） [20][75] 计划在每个队列中纳入约30名铂耐药卵巢癌患者，预计在本季度开始入组 [20] 选择此范围是因在此区间内未观察到明显的剂量-安全性反应，表明药物具有较宽的治疗窗 [75] * 剂量优化旨在平衡疗效与安全性，为关键性注册研究确定最佳剂量 [20][44] * 计划在未来医学会议上分享更大样本量、更成熟的数据 [20] 整体战略与管线影响 * 公司采用合作开发模式，寻求战略合作伙伴以加速ZW191的全球开发和商业化，特别是在早期治疗线和联合疗法方面 [21][81][94] * ZW191的积极数据为公司专有ZD-06519 Payload平台提供了重要的转化见解，降低了后续ADC项目（如ZW251）的开发风险，并增强了公司将ZW251在今年推进至Phase 1临床开发的信心 [21] * 对于NAPI2b靶向项目（ZW220），公司仍保持信心，但因其与ZW191适应症重叠，已调整优先级以推进ZW251，未来可能借助合作伙伴推进ZW220 [91][92] 竞争格局与差异化优势 * 与在ESMO等会议上公布数据的其他FRα ADC（如RYNE，AZ等）相比，ZW191在安全性方面表现更优，例如其他一些ADC报告了高达80%的2-3级恶心等胃肠道毒性 [30][31][33] * 主要差异化优势包括：卓越的耐受性、在FRα低/阴性表达患者中观察到的显著抗肿瘤活性、以及可能克服对mirvetuximab耐药的能力 [28][62][65] 其作用机制归因于高效的抗体内化、适度的Payload效力、稳定的Linker化学和有限的Payload外排 [40][41][51][54][65] 其他重要信息 * 对于非小细胞肺癌适应症，由于入组患者数量少（仅4名，其中3名可评估疗效）且均为FRα低/阴性表达，目前尚无法确定疗效，未来需要更多数据 [97][98] * 潜在的联合治疗策略包括与贝伐珠单抗、铂类化疗或PARP抑制剂（特别是在DDR alteration患者中）等组合，其清洁的安全性为联合用药提供了便利 [71][85][86][88][89] * 关于6.4 mg/kg剂量的一例DLT为3级贫血，发生在第1周期第8天，在下一次给药前自发恢复，未需输血，公司出于透明性将其列为DLT [69]