财务数据和关键指标变化 - 第三季度研发费用为2570万美元，相比2024年同期的1490万美元增长显著，主要推动因素包括支持生物制剂许可申请的生产流程性能确认活动、REVEAL临床试验活动以及因人员增加导致的薪酬费用上升 [21] - 第三季度一般及行政费用为830万美元，相比2024年同期的790万美元增加40万美元，增长主要源于与Trinity Capital再融资相关的债务发行成本，部分被较低的法律和专业费用所抵消 [22] - 第三季度净亏损为3270万美元，每股亏损0.09美元，相比2024年同期净亏损2550万美元，每股亏损0.10美元有所扩大 [23] - 截至2025年9月30日，公司持有现金及现金等价物2.973亿美元，预计当前现金资源足以支持计划中的运营支出和资本需求至2028年 [23] 各条业务线数据和关键指标变化 - TSHA-102在REVEAL 1/2期试验A部分中，10名患者全部达到一项或多项自然史定义的发育里程碑，显示出100%的应答率 [18] - 在A部分试验中，使用高剂量TSHA-102的6名患者在治疗6个月后显示出83%的应答率，其中5名患者达到发育里程碑，至9个月时应答率提升至100% [11] - 一项补充分析显示，除了28项主要里程碑外，患者在自主神经功能、沟通、精细运动和粗大运动等领域还获得多项额外技能和核心疾病特征的改善 [19] - 截至2025年10月数据截止日，TSHA-102在REVEAL试验A部分12名儿科、青少年和成人患者中继续表现出良好的耐受性，未出现与治疗相关的严重不良事件或剂量限制性毒性 [20] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司于2025年9月获得美国食品药品监督管理局对TSHA-102的突破性疗法认定，旨在加速针对严重疾病的疗法开发和审评 [7][8] - 2025年9月，公司与FDA就REVEAL关键试验方案和统计分析计划达成最终一致，支持计划的生物制剂许可申请提交 [9] - 公司于2025年10月重新获得TSHA-102雷特综合征项目的完整全球权利，此前与Astellas的2022年期权协议到期，这为公司提供了完整的战略灵活性和选择性 [14] - 公司正在构建基础设施以支持TSHA-102向后期开发和潜在商业化推进，并于2025年9月任命David McNinch为首席商务官，以加强商业领导团队 [15][16] - 公司估计在美国、欧盟和英国有15,000至20,000名雷特综合征患者，结合A部分的临床数据和微创的给药方式，公司认为存在解决巨大未满足医疗需求并驱动长期价值的重大机遇 [17] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 管理层认为，基于REVEAL A部分数据的优势、严格的数据评估方法和自然史数据分析所实现的监管进展，使公司能够清晰且自信地执行REVEAL关键试验并推进生物制剂许可申请提交 [6] - 获得突破性疗法认定凸显了FDA对美国约10,000名雷特综合征患者存在的显著未满足医疗需求以及TSHA-102有潜力重新定义这种毁灭性疾病治疗范式的认可 [8] - 管理层相信，凭借强大的资产负债表、经验丰富的团队和清晰的注册路径，公司已做好充分准备启动REVEAL关键试验并加速执行以提交生物制剂许可申请 [17][24] - 公司计划在2026年上半年报告REVEAL 1/2期试验A部分的更长期临床数据 [21][24] 其他重要信息 - REVEAL关键试验计划招募15名处于发育平台期的雷特综合征患者，主要终点是应答率，定义为获得或重新获得28项自然史定义发育里程碑中一项或多项的患者百分比，33%的应答率是成功达到主要终点的最低阈值 [10] - 公司与FDA一致同意进行一项六个月的中期分析，该分析可能作为生物制剂许可申请提交的基础，有可能将计划的提交时间提前至少两个季度 [10][11] - 公司采用严格的临床评估方法，由多名独立审查员使用关键试验方案中的里程碑定义对视频证据进行集中评级，以确保对发育里程碑获得和重新获得的客观、一致评估，从而最小化偏见并避免重复计数 [12] - 公司预计本季度将按计划对REVEAL关键试验的首名患者进行给药，并预计本季度将在多个中心继续进行额外患者入组 [13][24] 问答环节所有提问和回答 问题: 关于关键试验的患者需求和预计入组时间 - 管理层表示对参与试验的需求异常高，这得益于公司持续发布安全性和有效性数据并与倡导组织、卓越中心和关键意见领袖保持密切联系 [26] - 试验已在超过15个雷特综合征卓越中心确定站点，许多站点拥有100名以上确诊患者，其中许多患者可能符合B部分试验资格，包括儿科、青少年和成人患者 [27] - 在最理想情况下，有可能在三个月内完成全部15名患者的入组，更保守的时间线预计在三到六个月内，许多站点已确定多名患者，并且由于A部分已披露的疗效和安全性以及便捷的给药途径，对基因治疗项目有浓厚兴趣 [27][28] - 首名患者给药已安排在本季度进行，并预计本季度在多个站点有其他患者入组，一些站点可能能够以交错并行的方式为多于一名患者给药，这可能进一步加速时间线 [30][31] 问题: 关于2026年上半年更长期数据的预期以及与FDA就成功最低阈值的讨论 - 公司计划在2026年上半年提供更长期数据更新，目标是将所有12名患者的12个月数据与6个月时间点进行比较，并继续提供安全性资料更新，更新可能在一季度或二季度进行 [33] - 关于FDA一致性，公司遵循了FDA2025年9月发布的指南，在启动关键试验前就统计分析计划达成一致，试验设计为15名患者，应答者定义为获得或重新获得一个里程碑，达到33%的应答率阈值即符合主要终点，公司认为已与FDA充分对齐 [34][35] - 根据FDA内部标准操作规程，讨论最终方案和统计分析计划的里程碑会议有主任级别人员参与，公司感到极度自信，已满足FDA的所有要求 [36] 问题: 关于年轻患者与年长患者在疗效方面的数据考量以及年轻患者安全性数据的发布预期 - 公司的目标是确保在提交生物制剂许可申请时，将2至5岁患者群体纳入其中，以获得广泛的2岁及以上标签，针对该群体的研究以安全性为重点，公司将收集一些疗效数据，并向FDA提议可以从6岁以上人群外推疗效数据以获得标签批准，FDA已同意此方法 [41][42] - 公司预计在与FDA达成一致后，于2026年中期左右开始为这些年轻患者给药，由于主要关注安全性，预计时间线与生物制剂许可申请提交能够衔接 [42] 问题: 关于FDA对视频审查方法的灵活度以及行业指导是否一致 - 管理层表示，在与FDA的对话中，大部分时间集中在主要终点数据收集的严谨性上，FDA非常关注数据保真度和评估者间信度 [45] - 公司通过在多站点进行试点，测试发育里程碑评估并由多名集中评级者进行，并将此作为方案和突破性疗法认定资料包的一部分提交给FDA，从而增强了说服力 [45] - 管理层认为，进入关键试验的公司至少需要达到视频证据并由中央审评的最低标准，关键在于是否进行了实验并确保所采用的方法能产生预期结果，公司通过A部分数据和背景试点研究对此充满信心 [46] 问题: 关于欧洲计划或与欧洲药品管理局就B部分适用性的讨论，以及中期分析与最终分析的成功标准是否相似 - 公司当前首要重点是美国市场，因其是最大市场，公司资源曾受限，现况改善但仍确保集中资源于美国以最高概率实现安全快速获批 [49] - 对于欧洲和英国，公司正在进行监管对话等准备工作，随着A部分和B部分数据的产生，将进一步明确方案，长期目标是进入欧洲市场，但需谨慎规划并观察海外政策变化 [50] - 关于关键试验的成功标准，无论是六个月中期分析还是十二个月最终分析，达到33%的应答率阈值即符合主要终点 [83] 问题: 关于年轻患者队列额外站点的机构审查委员会批准时间线以及年底前预计入组患者数 - 关于2至5岁患者研究的机构审查委员会批准，这将是一个新方案，需要经过合同签订、机构审查委员会批准、伦理审查等流程，但预计多个站点希望参与，不会成为问题 [54] - 公司首要任务是获得FDA对方案及相关统计计划的一致同意，其次是从运营角度确保效率且不阻碍6岁以上人群的入组，由于该研究主要终点是安全性，预计时间线与生物制剂许可申请提交能够衔接 [55] - 公司预计在2026年一季度或春季提供更清晰的信息，关键试验入组15名患者，而年轻患者研究入组人数将少于15名 [54] 问题: 关于FDA的整体情绪、机构变动下的管理互动计划，以及年轻患者给药剂量考量 - 关于FDA，管理层指出，在新的领导层下，公司在自然史评估、提议的终点等方面未做任何改变，且所采取的方法完全符合FDA要求，特别是在基因和细胞疗法方面，FDA希望公司在启动研究前就方案和统计分析计划达成一致，公司已按要求完成 [60] - 公司理解在这些里程碑会议中，主任级别人员会参与，并已反复确认没有误解，感觉已满足FDA所有要求，且未寻求基于事后提出的统计计划批准A部分数据，而是采取更传统的方法启动新研究 [61] - 在突破性疗法认定方面，内部标准操作规程要求主任级别人员知晓并指派审评团队，公司认为基于数据的请求方式使得认定在现行体制下获得批准 [63][64] - 关于年轻患者剂量，将采用成人剂量的八分之一，但会根据脑体积进行调整，确保年轻患者按每公斤计算的剂量不超过已安全给药的患者，公司已就此与FDA沟通，非常关注安全性 [59] 问题: 关于商业团队构建里程碑和市场准入进展，以及28项发育里程碑中哪些对临床接受度或市场准入更重要 - 关于商业构建，公司认为雷特综合征患者群体规模被低估，正在进行索赔数据分析等工作，并关注Daybue的上市情况作为潜在吸收的参考，数据显示在神经发育疾病中展示功能性获益是前所未有的，这带来了重大机遇 [74][75] - 公司认为，使用临床总体印象量表和RBSQ等量表对支付方无意义，支付方关注的是功能的改善或获得，因此认为基因疗法采用此终点是正确方向，并举例加拿大卫生技术评估因无法确定临床相关性而拒绝报销Daybue [75] - 关于28项里程碑，所有里程碑均是与关键意见领袖和倡导社区共同选定的，对每位患者的情况都重要，对父母而言沟通是首要关注点，但公司已与FDA达成一致，任何一项里程碑都具有相关性 [69][70] - 补充分析的目的是显示在28项主要里程碑之外，还有其他改善正在发生，这些都将提交给FDA并与支付方讨论 [71] - 在团队方面，新任首席商务官David McNinch拥有丰富经验，向曾参与Zolgensma上市的首席商务官Sean McAuliffe汇报，医学事务团队负责人曾在Acadia负责加拿大事务，公司认为外部面对团队实力雄厚 [76][77] 问题: 关于统计计划中p值的推导方式以及基于中期分析提交申请的风险 - 关于统计计划，评估并非主观，而是客观的，因为公司拥有经FDA接受的严格自然史分析，明确显示6岁以上患者不会获得新的或重新获得里程碑 [81] - 达到新里程碑或重新获得里程碑的评估过程通过视频记录，并由盲法中央审评员严格评估，六个月中期分析和十二个月分析由不同的审评员进行 [81] - 进行六个月中期分析时，所有15名患者需达到六个月时间点，然后才会打破视频评估的盲态，并与FDA共享数据以潜在提交生物制剂许可申请，此分析有机会将生物制剂许可申请提交时间缩短两个季度或更多，且对p值和研究效能的损失影响极小 [82][83] - 达到33%的应答率是满足主要终点所需，无论是六个月还是十二个月分析，从临床角度看，任何患者达到里程碑都是显著的 [84] 问题: 关于重新获得里程碑的精确定义以及假设六个月中期数据阳性后提交生物制剂许可申请的时间 - 重新获得里程碑的定义是：患者在某一年龄前拥有某项能力后完全失去，治疗后再次获得该能力，例如六岁前能独立坐立后失去该能力，治疗后再次能够独立坐立 [87] - 获得新里程碑的定义是：患者在某一年龄前从未拥有过某项能力，治疗后首次获得，例如六岁前因刻板运动无法用手指拿起勺子或杯子，治疗后能够做到 [88] - 视频记录、中央评级、盲法等整个流程源于公司在AveXis的经验，公司团队将继续执行此项目 [89]