纪要涉及的行业或公司 * 公司为Immatics 专注于开发针对实体瘤的T细胞受体(TCR)双特异性疗法[1] * 行业为生物技术/制药 具体领域为癌症免疫疗法[1] 核心观点和论据 产品平台与技术优势 * 公司的TCER分子是新一代半衰期延长的TCR双特异性分子 设计上结合了卓越的效力和长半衰期[3] * TCER分子是抗体样现货生物制剂 通过将T细胞重定向并激活以攻击表达特定肿瘤靶标的癌细胞来利用人体免疫系统[3] * 其专有格式包含三个部分 高亲和力TCR结构域结合癌细胞表面的HLA呈递的肽 低亲和力募集器结构域针对TCR CD3复合物 FC部分赋予半衰期延长(1-2周) 稳定性和抗体样可制造性[4][5] * 低亲和力募集器能够优化TCER的生物分布 使其在肿瘤部位富集而非外周 这有望减少免疫相关不良事件的发生 并在临床前模型中显著提高抗肿瘤功效[4] IMA402 (靶向PRAME) 的临床数据 * IMA402在1期A剂量递增研究中显示出良好的耐受性 在推荐2期剂量(RP2D)范围内未出现任何高级别细胞因子释放综合征(CRS)或ICANS[5] * 在RP2D剂量(10-30毫克)下 IMA402在所有适应症(包括黑色素瘤和卵巢癌)中观察到30%的确认客观缓解率(cORR)[5][11] * 所有六名确认部分缓解者均显示出持久且深入的缓解 靶病变减少高达100% 所有确认缓解在数据截止时仍在持续[11][12] * 在RP2D剂量范围内 55%的患者出现肿瘤缩小 65%实现疾病控制 中位无进展生存期(mPFS)为4.8个月 中位缓解持续时间(mDOR)和中位总生存期(mOS)均尚未达到[13][15] * 在黑色素瘤患者亚组中 cORR为29% 所有患者均对免疫检查点抑制剂耐药 在三名治疗的卵巢癌患者中有两名出现确认缓解 所有患者均为铂类耐药[13][10] * 最大耐受剂量(MTD)在30毫克时尚未达到 安全性良好 最常见不良事件是预期的短暂淋巴细胞减少和低级别CRS[10][11] IMA401 (靶向MAGE-A4/8) 的临床数据 * IMA401在1毫克及以上剂量下也显示出临床活性 在头颈癌中cORR为25% 在黑色素瘤中cORR为29% 在鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)中显示出有希望的早期活性迹象[6][21] * 安全性方面 最常报告的不良事件是低级别CRS和预期的短暂淋巴细胞减少 在2.5毫克剂量下观察到剂量限制性毒性(DLT 主要为中性粒细胞减少) 因此将RP2D范围定义为1-2毫克 在此范围内耐受性良好[20] * 未观察到ICANS病例 与帕博利珠单抗(pembrolizumab)联合用药的耐受性与单药治疗一致[20][21] * 最长的缓解持续超过两年(一名黑色素瘤患者)[22] 未来开发策略 * IMA402的下一步是推进至1期B剂量扩展 在10-30毫克范围内测试两个不同剂量 以确定最终的RP2D 作为单药以及与免疫检查点抑制剂联合 重点针对黑色素瘤和妇科癌症 计划在2026年进行[17] * 公司正在探索IMA402与IMA401在鳞状NSCLC中的联合疗法 依据是90%的鳞状NSCLC患者对PRAME和/或MAGE-A4/8呈阳性 其中约60%同时表达两个靶点 这可能在体外数据中显示出增强的抗肿瘤活性[24][25] * 公司认为其双特异性疗法因其良好的耐受性和易组合性 有潜力定位在前线治疗 辅助/新辅助治疗 settings 而细胞疗法(如IMA203)因反应率更高(可达60%)但应用更复杂 更适合后线治疗[40][41][43] * 内部目标是双特异性药物在末线实体瘤患者中作为单药达到至少20%的cORR IMA402的30% cORR已超越此目标 为在前线甚至注册导向试验中开发打开了可能性[2][29][32][36] 其他重要但可能被忽略的内容 * 对于根据RECIST标准出现疾病进展但仍观察到临床获益(如肿瘤标志物下降 生长动力学减缓)的患者 研究者有时会要求继续治疗[14][15][38] * 在IMA402的早期剂量探索中 一名有既往免疫检查点抑制剂后肺炎病史的患者在18微克的步阶剂量时报告了一次高级别CRS事件 在优化步阶剂量方案(降低起始剂量)后 后续超过50名患者中未再报告高级别CRS事件[10] * 公司专有的MAGE-A4/8肽靶点不仅显示出比常用MAGE-A4肽高五倍的癌细胞表面靶点密度 而且在炎症条件下(如肿瘤中T细胞浸润)表达显著上调[18] * 对于IMA402 未观察到其疗效与PRAME表达水平有明确的显著相关性 甚至在低PRAME表达的癌症(如卵巢癌)中也观察到临床活性 这显示了该分子的广度[47] * 所有接受T细胞衔接器治疗的患者均接受了预防性类固醇处理(例如前四次剂量使用8毫克地塞米松) 这被认为是此类药物的标准护理 且不影响临床活性[50]