公司概况 * 公司为AC Immune (NasdaqGM:ACIU) 是一家专注于神经退行性疾病的生物技术公司 [1] * 公司的核心差异化优势在于其精准医疗方法以及在主动免疫疗法领域的领导地位 [3] * 公司管线建立在两大技术平台之上：用于主动免疫疗法的超级抗原技术平台和用于小分子药物的Morphomer平台 [3] * 公司通过合作伙伴关系已产生超过4.3亿美元的收入 并有潜力获得超过40亿美元的额外里程碑付款以及特许权使用费 [3] * 公司现金预计可支撑运营至2027年第三季度 足以到达重要的关键拐点并加速对精准医疗方法的投资 [3] 研发管线与项目进展 * 公司管线包含三个二期阶段的主动免疫疗法项目和一个三期阶段的诊断项目 [4] * 主动免疫疗法的领先项目ACI-35.030和ACI-24分别与强生和武田制药合作 并均获得FDA快速通道资格认定 [4] * 公司全资拥有的针对α-突触核蛋白的主动免疫疗法ACI-7104正处于二期开发阶段 预计将在今年年底公布额外的药效学和临床读数数据 [4] * 公司同时投资于针对细胞内病理性α-突触核蛋白和NLRP3通路的互补性小分子项目 [4] * 针对α-突触核蛋白示踪剂和TDP-43示踪剂的诊断项目正处于临床开发阶段 预计年底将有数据 [16] * 与武田制药合作的ABATE二期试验的12个月数据将于12月公布 公司将与武田就81、82和83队列的沟通达成一致 [14] * 公司计划在12月开始为小分子项目提交IND/CTA申请 并在明年年初启动临床试验 [15] 精准医疗策略与科学依据 * 公司相信精准医疗和精准预防对于神经退行性疾病至关重要 以阿尔茨海默症为例 目前有约1亿患者 但存在约3亿有患病风险的人群 构成了巨大的预防市场 [5] * 公司的主动免疫疗法和小分子药物能够应对由不同蛋白质（如β-淀粉样蛋白、Tau蛋白、α-突触核蛋白、TDP-43）以及炎症小体驱动的神经退行性疾病的复杂性 [6] * 公司认为主动免疫疗法和细胞内靶向疗法的结合对于在疾病过程的最早阶段预防神经退行性疾病至关重要 [6] * 源自Morphomer平台的小分子药物能够顺利进入大脑和细胞区室 以构象特异性和选择性的方式结合错误折叠的蛋白质 且口服给药对患者而言成本效益高且方便 [7] 关键项目数据与潜力 Tau蛋白小分子项目 (与礼来合作) * 在侵袭性Tau蛋白模型（4510小鼠）中 Tau蛋白小分子（代号664）能将Tau蛋白病理负担降低超过50% [9] * 该分子还能针对可溶性高分子量Tau蛋白（对神经毒性至关重要）并减少神经元损失 显示出对AD病理的预防潜力 [9] * 该小分子能抑制细胞内聚集和细胞外聚集（传播） 从而保护免受Tau蛋白介导的神经毒性 [7][9] * 公司预计将在年底前决定该项目的临床先导分子 并启动IND enabling研究 [25] NLRP3小分子项目 * 公司拥有两类NLRP3小分子：进入中枢神经系统的分子（处于IND/CTA阶段）和外周作用的分子（处于先导化合物阶段） [10] * 中枢神经系统先导分子19764具有高度竞争性的特征 能顺利进入大脑 在多种体内外试验中显示出高效力 并且安全性良好（剂量高达400毫克/千克） [10][11] * 在人多血全血测定中 该分子对白细胞介素-1β释放（炎症小体激活标志物）产生良好效果 IC50浓度在20纳摩尔区域 [11] * 在阿尔茨海默症相关模型中 慢性应用该抑制剂（每日两次 30毫克/千克）可显著降低小胶质细胞激活超过40% 星形胶质细胞激活甚至达80% 并对CSF中的NFL（神经毒性标志物）产生积极影响 [13] * 在饮食诱导肥胖模型中 也观察到对小胶质细胞和星形胶质细胞炎症反应的高度抑制 [14] * 该抑制剂在多发性硬化症模型中也显示出能到达靶点并减少激活 [12] * NLRP3抑制剂在中枢神经系统疾病（如帕金森病、阿尔茨海默症、多发性硬化症）以及外周疾病（特别是代谢性疾病、炎症性疾病和神经性疼痛）中具有广泛适用性 [10] ACI-7104 (抗α-突触核蛋白主动免疫疗法) * 在总计34名患者的队列中 将获得12个月的数据 [17] * 已观察到优异的免疫原性 在四次注射后抗体滴度较基线增加约20倍 所有患者均显示阳性反应 安全性一直良好 [17][18] * 预计将看到由该主动免疫疗法诱导的大脑α-突触核蛋白减少 并希望报告该项目的临床读数 [17] * 早期1b期研究（发表于《柳叶刀神经病学》）已显示抗体滴度与脑脊液中α-突触核蛋白减少之间存在相关性 且这种减少与临床表现的积极趋势相关 [18] * 若数据积极 将触发研究的第二部分 这是一个涉及超过150名患者的研究 旨在提供概念验证并过渡到三期开发 公司倾向于至少将下一阶段的研究在内部进行 [19][20] 竞争格局与差异化 * 单克隆抗体疗法的进展证实了免疫疗法在神经退行性疾病中的作用 但其许多特性可能阻碍大规模预防性应用 [21] * 主动免疫疗法通过诱导身体自身免疫系统产生抗体 产生持续、持久的免疫反应 针对病理蛋白 且安全性是关键优势 特别适用于无症状阶段的长期预防 [21] * 公司相信该领域正朝着主动免疫疗法的方向发展 而公司在这方面处于领先地位 [21] * 对于Tau蛋白项目 公司同时拥有有效的主动免疫疗法（ACI-35）和具有细胞内、外作用的小分子 可根据疾病阶段单独或联合使用 小分子可用于更早期、长期口服给药 [24] 未来发展策略 * 公司的总体目标是将神经退行性疾病的治疗模式转向精准预防 以及在疾病发生前进行早期治疗 [17] * 对于NLRP3项目 公司可能采取双路径开发策略：一条针对神经炎症 另一条针对非中枢神经系统疾病 将根据后续二期数据读数决定最佳适应症 [26][27] * 与武田合作的抗Aβ疫苗ACI-24的二期研究 预计明年年底可能获得三个队列的12个月数据 公司将根据PET和生物液体数据做出决策 并希望很快启动84队列以获取更多患者数据 [14][22]