公司概况与核心业务 * 公司为Foghorn Therapeutics 一家临床阶段肿瘤学公司 专注于染色质生物学领域已超过9年 致力于调控基因表达并开发针对传统上难以成药的靶点的选择性药物[3] * 公司核心平台能够系统性研究大型蛋白质组装体 并在蛋白质降解技术方面具备专长 以解决靶点选择性难题[6][7] * 公司主要项目SMARCA2抑制剂FHD-909与礼来公司合作开发 同时推进包括CBP EP300和ARID在内的自有管线项目[3][4] 与礼来公司的合作细节 * 合作始于2021年12月 交易总额包括3亿美元首付款和8000万美元股权融资 股权价格为每股20美元[9] * 合作涵盖五个靶点 目前仅公开SMARCA2 对该靶点项目 双方处于50/50成本分摊阶段 在美国市场共享50%的经济利益 美国以外市场公司可获得最高达20%的阶梯式销售分成[9] * 合作未包含里程碑付款 公司旨在获得50/50的经济份额 此安排同时适用于SMARCA2抑制剂FHD-909和选择性降解剂[9][10] * 礼来负责FHD-909项目的日常运营 公司预计礼来将在未来六个月内决定是否将第二个未公开靶点推进至临床[10][11] 核心项目FHD-909 (SMARCA2抑制剂) 进展与前景 * FHD-909正处于一期剂量递增研究阶段 针对携带SMARCA4突变的各类癌症 采用合成致死策略 即靶向依赖SMARCA2的SMARCA4突变癌细胞[12] * 研究尚未达到最大耐受剂量 但近期已完成剂量递增 根据药代动力学等参数 公司认为已开始进入治疗窗范围[12][13] * 公司预计礼来将在2026年上半年决定是否推进至剂量扩展研究[13] * 在SMARCA4突变的三线及以后治疗环境中 现有疗法的应答率仅为0-10% 中位无进展生存期仅为1-2个月 公司认为在此环境下 15%以上的应答率和至少约3个月的治疗持续时间可视为成功指标[15][16][17] * 项目的长期目标是进军一线治疗 临床前数据显示其与帕博利珠单抗以及多种KRAS抑制剂具有良好的联合用药潜力[17] * 约30%的SMARCA4突变患者同时伴有KRAS突变 这些患者预后极差 应答率接近0% 是重要的联合用药机会[24][25] 技术平台与差异化优势 * 公司平台能够解决靶点高度同源带来的选择性挑战 例如SMARCA2与SMARCA4在酶结合口袋上近乎100%相同[8] * 公司具备基于两种不同E3连接酶Cereblon和VHL开发降解剂的能力 VHL降解剂通常降解动力学更快、更深 但分子量较大 常需皮下注射 公司已开发出可每周甚至每两周皮下给药一次的长效注射制剂技术[26][27][28] * 针对EP300降解剂项目 公司同时开发了口服的Cereblon降解剂和皮下注射的VHL降解剂 为避免与免疫调节药物竞争Cereblon 在多发性骨髓瘤领域优先开发VHL降解剂[29] 自有管线项目更新 * CBP降解剂 针对EP300突变采用合成致死策略 同时在阳性乳腺癌中显示出谱系依赖性 目前正进行非GLP毒理学研究 目标在2026年中提交新药临床试验申请[33] * EP300降解剂 旨在克服现有双溴结构域抑制剂的骨髓抑制毒性 目标在2026年底完成IND enabling研究[29][33] * ARID1B项目 针对其姐妹蛋白ARID1A突变 ARID1A是癌症中突变频率最高的蛋白之一 公司称其是唯一发现该靶点选择性结合剂和降解剂的机构 目标在2027年底提交新药临床试验申请[34][35] 商业策略与财务状况 * 公司对合作持开放态度 认为小型生物技术公司不适合在大型肿瘤适应症中主导注册性研究 寻求在合适条款下与战略伙伴合作[36] * 截至第三季度末 公司现金余额为1.8亿美元 预计在完全资助909项目进入剂量扩展 礼来第二个靶点项目以及所有自有项目推进至新药临床试验申请阶段的前提下 现金可支撑至2028年初[39] 竞争格局与外部验证 * 竞争对手Prelude Therapeutics已终止其SMARCA2降解剂项目 其VHL降解剂仅达到约80%的蛋白降解水平 未达到有效治疗所需的90%以上持续降解 但其临床数据验证了SMARCA2靶点的概念[18][19] * Cellcentric公司的CBP/EP300双溴结构域抑制剂为EP300靶点提供了临床概念验证 但存在毒性问题[28] * SMARCA4突变检测已纳入Tempus或Foundation Medicine等标准基因检测 panel 在主要研究中心筛查便捷[23]