小核酸药物行业研究纪要关键要点 涉及的行业与公司 * 行业为小核酸药物研发领域[1] * 涉及公司包括跨国药企诺华、礼来以及国内公司盛音、博望、瑞博、前沿、圣英、恒瑞、石药等[28] 核心观点与论据：药物优势与市场应用 * 药效优势：小核酸药物通过抑制mRNA将蛋白质表达量压低至80%-90%以上，远超小分子药物（仅降低蛋白质活性）和抗体药物（清除部分已表达蛋白质）[2] * 长效性与低耐药性：部分疗法可实现半年一次的注射频率，且由于作用机制从基因层面抑制疾病进程，不易产生耐药性[1][2] * 明确研发方向：在肌肉疾病、肝脏疾病和中枢神经系统疾病方面显示出极大潜力，例如诺华以121亿美元收购RVDP技术验证了肌肉疾病治疗的确定性，CNS领域有望攻克阿尔茨海默病等顽疾[8] * 重大市场应用前景： * 减肥领域：GPS-75类药物可能改变现有市场格局，实现减脂不损肌，Wave 007临床数据初显前景，趋势是与GLP-1类药物联用[3][20][21] * 心脏病治疗：市场巨大，阿维地替将心脏病相关管线以120亿美元出售给诺华，显示其前景广阔[10] * MASH领域：市场潜力巨大，瑞博等公司取得进展，但靶点如PNPLA3和HSD17B13因胆固醇代谢复杂而存在不确定性[22][28] * 罕见病：在酒精性肝炎、脂肪肝等领域展示出希望，能抑制胆固醇产生，减少内脏脂肪积累[11] 核心观点与论据：递送技术与策略 * 肝内递送技术：肝脏递送技术是目前主流，效率高且安全，但局限于肝脏应用[1][3] * 非肝内递送技术拓展：多肽和抗体修饰技术致力于拓展肝外递送，抗体修饰适用于跨越血脑屏障等复杂系统，多肽修饰因成本低、易于合成在简单系统中有潜力[1][3][4][6] * 其他递送工具：用于肌肉治疗罕见病的小分子被诺华以120亿美元收购，脂肪链则有望用于减肥领域及跨越血脑屏障[6][7] * 多靶点联合策略潜力与挑战：在降脂等领域同时作用于PCSK9和LPA等靶点潜力巨大，诺华Inclisiran上市后前三季度营收达7.9亿美元，但每增加一个靶点会显著增加副作用研究的复杂性[5] * 递送技术壁垒：递送工具设计复杂，是国内公司难以进入的高门槛行业，决定了疗法的上限[12] * 特定递送挑战：中枢神经系统递送比肌肉递送更具挑战性，需要抗体设计精妙平衡亲和力以跨越血脑屏障[24] 其他重要内容：技术细节与研发进展 * 化学修饰作用：可提高稳定性和生物利用度，但常用修饰方法专利已过期，各家公司差异不大，尚未形成显著壁垒[13][14] * 长效作用挑战：实现超过半年半衰期非常困难，因干细胞寿命约300天及小分子亲水性强导致难以长期稳定存在[15] * AI辅助设计：AI在序列设计上有潜力，但目前由于机器学习能力限制，预测精度提升依赖基础科研突破，主要作为工具使用[19] * 副作用与解决方案：小核酸药物本身副作用较低，因其特异性抑制选择性表达的基因[25][26]；注射部位不良反应可通过优化佐剂和制剂辅料解决[27] * 国内企业进展：博望与诺华多次合作，盛音平台能力获礼来认可达成12亿美元协议，瑞博在MASH领域有进展，新兴公司如前沿开发双靶点平台[28]