公司概况 * Septerna是一家专注于G蛋白偶联受体领域的生物技术公司[2] * 公司拥有名为Native Complex Platform的新药发现平台[2] * 公司现金储备充足 预计可支撑运营至少至2029年[2] 核心研发管线与进展 SEP-479项目 * SEP-479是第二代PTH1受体激动剂 用于治疗甲状旁腺功能亢进症[2] * 该化合物与已终止的SEP-786结构完全不同 无UGT1A1酶抑制证据 且药物性质显著改善[4][5] * 在大鼠手术模型中 0.15毫克/千克/天的剂量即可使钙和磷酸盐水平正常化[5] * 预计人体半衰期在40-80小时范围内 支持每日一次口服给药[6] * 猴类PK/PD研究显示 单次给药后能将内源性PTH水平降低约80% 并观察到血清钙升高约1毫克/分升[7][8][9] * 已完成大鼠和犬类的IND支持性研究 耐受性良好 唯一效果是预期中的非靶向高钙血症[9] * 额外食蟹猴研究正在进行中 若顺利 化合物将于明年上半年进入临床[9] SEP-631项目 * SEP-631是MRGPRX2负向变构调节剂 用于治疗肥大细胞驱动疾病 目前处于I期临床[2][11] * 化合物具有高效力 在单位数纳摩尔至高皮摩尔范围 并能抑制所有测试的MRGPRX2激动剂[9][10] * 具有长停留时间和不可克服的机制 意味着化合物与靶点结合后不会被过量内源性激动剂竞争[10][20] * 在敲入人类基因的小鼠模型中 能够完全抑制蓝色染料外渗 在人类皮肤肥大细胞中也能抑制类胰蛋白酶释放[10][11] * I期临床试验采用标准的SAD-MAD设计 MAD部分为期10天 所有受试者均接受Icatibant皮内皮肤挑战试验[11][15] * 试验招募顺利 预计明年上半年分享数据[3][12] TSHR项目 * TSHR项目针对格雷夫斯病和甲状腺眼病 开发负向变构调节剂 处于早期阶段[3] * 公司已获得对FSH受体和LH受体具有高度选择性的化合物[34] * 开发关键在于平衡效力和药物性质 公司认为已发现有望实现此目标的结合口袋[34] * 有望在2026年确定开发候选物[35] * 计划从格雷夫斯病入手 长远目标包括预防甲状腺眼病[36] 其他项目与合作 * 公司拥有incretin受体激动剂项目 发现了一个可同时激活多个受体的新结合口袋[3] * 该项目已于2023年5月与诺和诺德宣布合作[3] 研发策略与外部环境 * MRGPRX2项目后续开发计划跳过小型开放标签研究 直接进入CSU的对照研究[21] * 将密切关注竞争对手EvoImmune在明年年中公布的CSU和特应性皮炎数据[23] * 对于激动剂 仅需极低受体占有率即可起效 例如PTH肽类仅需占据2%-3%的受体[25][27] * 甲状旁腺功能亢进症治疗需对每位患者进行个体化剂量滴定[29] * 健康志愿者与患者存在差异 患者起始钙水平较低 可能耐受更高剂量[32] 重要背景与学习 * 第一代化合物SEP-786因非结合胆红素升高问题于2024年2月终止试验 原因为抑制UGT1A1酶[4] * 从SEP-786项目中验证了小分子药物可模拟肽类活性 并观察到内源性PTH下降和钙升高的趋势[4][33]