公司概况与研发管线 * 公司为Aardvark Therapeutics (NasdaqGS:AARD)，成立于2017年，专注于罕见病和代谢领域[3] * 研发管线聚焦于Prader-Willi综合征和肥胖症[3] * 核心候选药物为针对Prader-Willi综合征的ARD-101，以及针对肥胖症的ARD-201[4] * ARD-201是ARD-101与西格列汀的复方制剂[4] 药物作用机制与科学原理 * ARD-101是一种苦味受体激动剂，作用于肠道内腔的苦味受体，从而释放肠促胰岛素，包括GLP-1和CCK[4] * 释放的肠促胰岛素通过迷走神经传入信号传导至大脑，抑制饥饿感和食欲[4] * 西格列汀的作用是延长某些肠促胰岛素（如GLP-1和GIP）的半衰期[5] * 该机制旨在针对Prader-Willi综合征患者的主要功能障碍——饥饿通路，并通过延长其他肠促胰岛素（如GLP-1）的半衰期来抑制食欲，从而应用于肥胖症[5] * 该作用机制通过迷走神经通路，绕过了下丘脑，这可能避免了GLP-1类药物常见的恶心等副作用[7][8][9] Prader-Willi综合征项目 (ARD-101) 临床进展 * 临床阶段：针对Prader-Willi综合征的III期临床试验正在进行中[10] * 数据预期：III期试验顶线数据预计在2026年第三季度公布[11] * II期数据支持：一项为期28天的开放标签II期研究显示，大多数患者的贪食症得到减轻，且安全性和耐受性良好，这为推进至III期提供了信心[12][13] * 主要终点：使用贪食症问卷(HQCT)评分作为主要终点，该评分评估行为、驱动力和贪食症严重程度[12][17] * 临床意义：对患者而言，HQCT评分任何一项有1分的差异即具有重要临床意义；从统计学角度看，4-5分的差异被认为是重要发现[17] * 患者年龄：III期试验入组患者年龄为10岁及以上，最初为13岁及以上，调整是为了覆盖贪食症更早发生且动态变化最大的年轻患者群体[18][19][20][21] * 试验规模与设计：III期试验目前计划入组90名患者，为期3个月，随后是开放标签扩展期[28] * 试验特色：包含一项由第三方进行的非盲态中期分析，仅用于样本量重新估计，而非无效性或有效性分析[27][28] * 患者分层：患者根据基线HQCT评分（而非筛选期评分）进行分层，以最小化安慰剂效应[29] * 伴随用药：允许使用抗精神病药物的患者入组，以反映真实世界情况，美国真实世界患者中使用抗精神病药物的比例约为20%-30%[32][33][34] * 试验地理分布：约三分之一的试验中心位于美国，其余位于美国以外地区，包括加拿大、澳大利亚、韩国、欧盟和英国[35] 肥胖症项目 (ARD-201) 临床计划 * 临床阶段：正在启动针对肥胖症的II期临床试验[39][40] * 研发目标：ARD-201旨在探索在GLP-1受体激动剂治疗后维持体重的潜力[41][42] * 临床设计：计划进行ARD-201与GLP-1受体激动剂的头对头比较研究，以验证临床前数据显示的协同作用[42] * 数据预期：体重维持研究的初步数据预计在明年（2026年）年底公布[43] * 患者人群：试验将招募计划停止使用GLP-1受体激动剂的患者，并控制其停药时间，以观察真实的体重维持效果[44][45][46] * 其他研究：公司还计划进行一项与GLP-1受体激动剂联合使用的体重诱导研究，旨在驱动更大的体重减轻[47][48][49][50] 其他重要信息 * 专利情况：复方制剂中的西格列汀（Januvia）专利将于明年到期[4] * 评估质量控制：对于以定性评分（HQCT）为主要终点的研究，公司通过培训、保持评估者一致性、操作现场质量控制等方式确保评估质量[24][25][26] * 地理变异性：公司认为Prader-Willi综合征的核心问题（如贪食症）在全球范围内表现一致，通过恰当的培训可最小化HQCT评估的地理差异[36]