公司概况 * 公司为Kymera Therapeutics (NasdaqGM:KYMR)，是一家专注于靶向蛋白降解技术的生物技术公司，即将迎来成立10周年[3] * 公司核心聚焦于免疫学领域，旨在解决该领域大量未满足的临床需求[4] * 公司已将5个项目推进至临床阶段，目前重点为STAT6项目，并已启动二期研究[4] * 公司拥有广泛的产品管线，包括两个合作项目、一个全资项目以及其他有望在明年公布的临床前项目[5] 核心项目STAT6 (针对特应性皮炎AD和哮喘) 临床进展与数据预期 * STAT6项目一期B部分(1b)患者研究数据将于本月(2025年12月)公布[4][6] * 二期B部分(2b)AD研究已启动并完成首例患者给药，哮喘研究计划在明年第一季度启动[7] * 二期B部分AD研究为200名患者的全球多中心研究，包含三个剂量水平与安慰剂对照，主要终点为16周时相对基线的EASI评分平均百分比变化，数据预计在2027年中公布[12][30] 剂量选择与试验设计依据 * 二期B研究的剂量选择主要基于一期A部分(1a)健康志愿者研究获得的PK/PD关系[6] * 一期B部分研究旨在确认从健康志愿者到AD患者的PK/PD转化，并为二期B剂量选择提供支持性证据，但并非二期B研究的启动前提[6][7] * 一期B研究纳入约20名患者，治疗期为28天，另有2周随访期，将展示包括安全性、生物标志物和临床终点在内的完整数据集[10][20] * 研究允许曾使用过dupilumab但非因疗效不足而停药的患者入组[16][19] 疗效与生物标志物预期 * 公司期望在患者中看到与dupilumab相似的临床结果和生物标志物效应[9] * 药物在健康志愿者中首次给药后4至8小时即可达到STAT6降解峰值，能快速阻断通路，预期起效速度与dupilumab相当[22] * 数据披露将同时包含EASI评分随时间变化的连续终点以及EASI-50、EASI-75等分类终点，但鉴于样本量小，连续终点可能更合适[21] * 行业趋势显示近期研究的患者基线EASI评分约在25分左右，公司预期其试验基线也在此范围[15] 安全性预期 * 基于STAT6仅介导IL-4/IL-13受体信号传导及药物的高选择性，预期安全性特征将与dupilumab相似[23] * Dupilumab主要不良事件为结膜炎，发生率可达10%-15%，但很少导致停药或减量[24] * 公司药物在一期A部分健康志愿者中表现出安慰剂般的安全性，临床前模型中也未观察到相关毒性[26] 作用机制优势 * 作为降解剂，其作用具有催化特性，单分子可降解数千个靶蛋白，单次给药可实现3至4天的完全降解，从而实现每日一次给药下的24/7全天候通路阻断[27][28] * 与抑制剂相比，降解剂在实现持续靶点抑制方面具有药理学优势[28][29] 核心项目IRF5 (针对狼疮、类风湿关节炎等) 靶点机制与选择依据 * IRF5是一个备受关注的转录因子，位于Toll样受体等先天免疫受体的交汇点，对控制I型干扰素反应、髓系细胞炎症因子及B细胞抗体产生至关重要[32] * IRF5突变与狼疮、类风湿关节炎、炎症性肠病等疾病有强遗传关联[32] * 该靶点仅在有限细胞类型中选择性表达，且仅在病理状态下激活，因此长期强效抑制可能不会导致感染并发症[33] 临床前数据与开发计划 * 公司已开发出高效力、高选择性的口服IRF5降解剂，在狼疮小鼠模型中显示出强劲活性[33] * 计划于明年年初启动一期健康志愿者研究，并在同年早些时候获得该研究的数据读数，随后将启动患者研究[34] * 临床前数据显示，降解水平需达到90%以上才能获得最大活性，且在此水平下耐受性良好[35] * 一期研究的主要目标是确认在血液和皮肤中能否安全且耐受地实现强效靶点降解[37] 生物标志物策略 * 一期研究的主要药效学标志物是IRF5本身的降解水平[39] * 公司可能采用离体细胞刺激实验来评估药物对相关通路激活的影响，但不太可能进行体内细胞因子激发试验[37][39][40] 其他重要信息 * 公司未披露一期B研究中患者的基线特征(如EASI评分、地理分布、既往治疗)及曾使用dupilumab患者的比例，这些数据将随本月的数据披露一同公布[14][17][19]