公司概况 * Foghorn Therapeutics 是一家临床阶段的生物技术公司 专注于染色质调控领域的精准肿瘤学 公司认为其研究的生物学领域与高达50%的癌症相关[2] 核心项目：与礼来合作的FHD-909 (SMARCA2靶点) * 项目性质与靶点：FHD-909是一种酶抑制剂 靶向SMARCA2 该靶点与SMARCA4突变具有合成致死效应 主要关注非小细胞肺癌 但也可能适用于其他癌症[4] * 临床进展与决策时间线：临床研究由礼来负责日常运营 公司预计与礼来的合作将在2026年上半年就是否进入剂量扩展阶段做出决定[3][13] * 剂量探索进展：研究自去年10月开始给药 尚未达到最大耐受剂量 近期已完成一次剂量爬升 并可能在12月再次爬升[11] 公司认为目前已进入治疗剂量范围 并开始在某些剂量水平回填患者[12][15] * 患者入组与队列：入组进展非常顺利 在美国有15个中心开放 在日本有5个 德国、法国、西班牙和韩国的中心正在启动[11] 回填队列将主要富集非小细胞肺癌和特定SMARCA4功能缺失突变患者[12][16] * 未来开发路径：如果进入扩展阶段 计划快速推进至一线治疗 与帕博利珠单抗和化疗联合用于转移性非小细胞肺癌患者[5] 也存在与KRAS抑制剂或CDK4/6抑制剂等其他组合的潜在兴趣[23][24] 对竞品Prelude Therapeutics SMARCA2项目终止的解读 * 正面解读：Prelude的VHL降解剂在临床中显示出概念验证 在肺癌、食道癌和胃癌中观察到部分缓解[6] * 失败原因分析：Prelude的VHL降解剂为每周一次静脉给药 其自身临床前和临床数据均显示靶点覆盖不足[8] 其Cereblon降解剂仅能达到约80%的降解度[8] 公司强调 无论是抑制剂还是降解剂 都必须强力抑制（IC90或更高）或持续降解（DC90或更高）SMARCA2靶点才能获得肿瘤消退 否则仅能获得肿瘤生长抑制[7][9][10] * 结论：不认为这是对靶点的负面解读 反而明确了有效性的关键门槛 并认同Prelude关于需要进入一线联合治疗的公开观点[9] 目标患者群体与疗效预期 * 当前患者特征：主要入组三线、四线治疗的非小细胞肺癌患者 并专注于寻找具有真正SMARCA4功能缺失突变的患者[16] * 未满足的医疗需求：一线SMARCA4突变患者的数据不佳 缓解率约20%-21% 中位总生存期约8个月 中位无进展生存期约2.5-3个月[17] 四线患者的预后更差 中位无进展生存期和总生存期约1.5-2个月 缓解率约0%-5%[17] * 疗效评估标准：在四线患者中 若能看到持续4个月以上的缓解持续时间 以及优于15%左右的缓解率 就足以证明活性并支持进入一线联合治疗研究[18] * 突变类型与疗效：预计在导致蛋白质截断或催化口袋失活的I类突变患者中疗效更明显 在II类突变中观察到疗效将是额外的惊喜[19] * 起效时间预期：期望在几个月内开始看到肿瘤缩小[20] 在四线患者中 若能将其无进展生存期延长至4个月以上 将是非常积极的结果[21] 安全性 * 当前临床经验：研究中尚未达到最大耐受剂量[11][22] * 历史项目经验：公司之前的SMARCA2/4项目曾遇到一般耐受性问题 如全身不适、肌肉疲劳、虚弱、排便困难和皮疹等 导致患者依从性差[22] 专有管线项目进展 * ARID1B项目：目标是在2026年获得体内概念验证数据 公司已披露同时拥有Cereblon和VHL降解剂 据其所知 尚无其他公司能以选择性方式靶向该靶点[26] * CBP项目：正在进行非GLP毒理研究 采用长效制剂技术（约每周一次皮下给药） 目标是在2026年年中提交新药临床试验申请[27] * EP300项目：已从竞争对手的双重CBP/EP300抑制剂中获得临床验证 但该竞品存在耐受性和毒性问题 公司的选择性EP300项目已解决此问题 接近确定临床前候选分子 最好情况下于2026年年中启动研究[27][28] 数据披露与沟通计划 * 披露触发点：礼来关于是否进入扩展阶段的决定对公司而言是重大事件 需要向股东披露[4] 若届时考虑融资 也将沟通至少包括疗效和安全性耐受性在内的概要数据以及后续扩展计划[5] * 披露时间：计划在礼来做出决定的同时 向公众更新该决定以及相应的概要数据[6]