公司概况 * 公司为Tenax Therapeutics (NasdaqCM: TENX) [1] * 讨论围绕其核心产品levosimendan在肺动脉高压合并射血分数保留的心力衰竭患者中的三期临床试验展开 [1] 核心临床试验LEVEL 1进展与设计 * LEVEL 1研究预计在2026年下半年公布顶线结果 [1] * 患者入组目标为230名 预计在2026年上半年完成入组 [3] * 研究设计为12周 随后进行1个月的数据清理和锁定 以及1个月的统计分析 [4] * 样本量从150名增加到230名 此决定得到了投资者的资金支持 [5] * 增加样本量使研究在统计计算中能够将标准偏差从45米提高到55米 同时保持90%的统计效力 且治疗效应保持不变 [5] * 研究内置了盲态样本量重估机制 当约三分之二（150名）的患者完成12周治疗后 将基于盲态数据评估6分钟步行测试的标准偏差 并可能将样本量上调至最高限额以维持90%的统计效力 [7][8][10][12][14] * 公司对按计划完成230名患者入组保持信心 [9][12] 疾病机制与药物作用原理 * 目标患者群体为2型肺动脉高压合并射血分数保留的心力衰竭患者 定义为平均肺动脉压高于25毫米汞柱且肺毛细血管楔压高于18毫米汞柱 [22] * 疾病的核心问题是运动时肺毛细血管楔压异常升高 导致呼吸困难和运动能力下降 [22][23] * Levosimendan通过激活钾ATP通道 调节静脉循环张力 降低心脏前负荷和肺毛细血管楔压 从而改善患者运动能力 其钙增敏作用在该患者群体中不表达 [24] 临床数据与终点设定 * 美国FDA接受6分钟步行距离作为该适应症的心血管终点 [26] * LEVEL 1研究以25米的治疗差异作为预设效应值 [26] * 公司认为25米的差异将是非常显著的结果 并且研究对此效应值进行了效能设定 [27] 剂量选择依据 * 三期研究选择的口服剂量为3毫克/天 此剂量选择基于多项研究 [28] * 包括HELP研究中从静脉给药转为口服给药的剂量探索经验 以及目前仍在接受治疗的患者长期使用3毫克剂量的数据 [28] * 一项25名患者的二期多剂量研究指出 严重心衰患者的optimal剂量为2-4毫克/天 [29] * PERSIST试验显示1毫克和2毫克剂量能良好降低BNP和楔压 [29] * HELP研究数据显示 静脉给药谷浓度时的血药浓度低于设计中的3毫克口服剂量所能达到的浓度 [30] 试验执行与质量控制 * 为确保6分钟步行测试的可重复性 公司通过严格培训测试人员 避免鼓励或干扰患者 以标准化测试流程 [32] * 通过排除标准 排除因关节炎、神经系统疾病等非心源性因素影响步行能力的患者 以减少变异度 [33] LEVEL 2试验规划与设计 * LEVEL 2研究计划为一项全球性研究 预计在15个国家开展 而LEVEL 1主要在美国和加拿大进行 [38] * LEVEL 2的主要疗效终点评估时间点为26周 长于LEVEL 1的12周 [38] * 两项研究的患者入排标准、疾病定义和试验操作在前12周内完全相同 [39] * LEVEL 2的研究效能计算与LEVEL 1相同 预设25米治疗效应和55米标准偏差以获得90%效力 但可根据LEVEL 1的结果进行调整 [41][42] * 公司将通过在美国新增20-25个研究中心来启动LEVEL 2 以避免与LEVEL 1的入组竞争 并优先保障LEVEL 1的入组 [46] * 尽管不同地区标准治疗（如SGLT2抑制剂、GLP-1的使用）可能存在差异 但试验允许所有合适的合并用药 并计划进行应答者分析 [43] * 基于PERSIST试验数据 预计levosimendan降低楔压的疗效在6个月内保持稳定 更长的治疗时间可能因患者动力增加而观察到更大的治疗效应 [50] 监管路径与安全性 * 公司与FDA的早期讨论确定了两种方案 一是单次三期试验（显著性水平0.01） 二是两次试验（显著性水平0.05） 公司选择了双试验路径以降低风险 [35] * 目标患者群体估计为220万至370万美国人 远大于其他已批准肺动脉高压药物的患者群（小于10万） 因此FDA对安全性的关注会更高 两项试验将提供更充分的安全性数据 [37] 开放标签扩展研究 * LEVEL 1和LEVEL 2方案均内置了长达104周的开放标签扩展期 [51] * 公司将制定策略 确保患者在OLE结束后直至药物上市前能获得持续的治疗接入和安全随访 [51]