公司及行业关键要点总结 涉及的公司与行业 * 公司为Exelixis (EXEL)，一家专注于实体瘤肿瘤学的生物制药公司[1] * 行业为肿瘤学/生物制药，具体聚焦于实体瘤领域[4][6][10] 核心战略与公司目标 * 公司的核心战略是从单一重磅药物（Cabozantinib）向多化合物、多肿瘤领域特许经营权的公司转型[4][5][10] * 总体目标是成为前五的实体瘤肿瘤学公司，这需要多个重磅特许经营权分子和重要的适应症组合[10] * 指导原则是优先排序、有效配置资本，并做出艰难决策以挑选赢家并最大化成功机会[5][6] * 公司计划通过建立、扩展和巩固在肾癌、结直肠癌和神经内分泌肿瘤领域的特许经营权来实现目标[11][14] 核心产品管线与进展 Cabozantinib (CABOMETYX) 特许经营权 * Cabozantinib 是公司的基石产品，已获批8个适应症，在2024年使公司成为美国前10的实体瘤肿瘤学公司[10] * Cabozantinib 特许经营权持续超预期增长，预计从2023年全年到2025年全年，产品收入累计增长超过30%[7] * 2025年3月，Cabozantinib 在神经内分泌肿瘤（NET）领域获批，这是该领域九年来首个新的口服小分子疗法[125] * 基于CABINET试验的积极结果，Cabozantinib 在NET中显示出广泛的疗效，无论原发肿瘤部位、疾病分级或既往治疗线数[128][129] Zanzalitinib (Zanza) – 下一代TKI * Zanza 被视为公司下一个潜在的特许经营权分子，是管线中近期和中期增长的关键驱动力[7][9] * 基于STELLAR-303试验的积极顶线结果，公司已向FDA提交了新药申请（NDA）[8][77] * Zanza 被设计为Cabozantinib的下一代产品，保留了靶向VEGF受体、MET和TAM激酶的关键特征，但具有更短的半衰期，旨在更好地管理不良事件（AE）[28][29] * 临床前数据显示，与Cabozantinib相比，Zanza 具有更低的血浆蛋白结合率、更强的MET靶点药效学以及更优的肿瘤与正常组织分布（肿瘤组织渗透更高）[30][34] * 在肾细胞癌（RCC）中，Zanza 被定位为多种新型组合疗法的理想TKI骨架[25] 早期及临床前管线 * XB628: 一种靶向PD-L1和NKG2A的双特异性免疫治疗分子，旨在同时靶向适应性免疫和先天免疫，并可作为免疫细胞衔接器[51][52]。目前处于早期临床阶段，在RCC和CRC中具有潜力[26][109] * XB371: 一种靶向组织因子（TF）的抗体偶联药物（ADC），携带拓扑异构酶抑制剂有效载荷。在结直肠癌中具有高度相关性，因为TF高表达且肿瘤对该类有效载荷敏感[114][115] * XB773: 一种靶向DLL3的新型ADC，采用VHH-Fc格式和位点特异性连接子技术。在神经内分泌癌（包括小细胞肺癌）中具有潜力，显示出优异的临床前治疗指数[150][151] * XL557: 一种口服生物可利用的生长抑素受体2（SSTR2）激动剂，旨在解决当前注射用生长抑素类似物（SSA）的未满足需求，如每月注射、突破性症状等[9][145][146]。预计明年提交IND[147] * XB010: 一种靶向5T4的ADC，携带MMAE有效载荷。早期临床数据显示，在一名经过大量预治疗的头颈鳞状细胞癌患者中观察到部分缓解[162][163][165] * 新型分子胶/降解剂项目: 早期发现项目，旨在针对KRAS等致癌驱动因子开发小分子量分子胶和降解剂，以克服现有突变特异性抑制剂的局限性[117][118] 关键临床数据与试验更新 肾细胞癌（RCC） * STELLAR-001 (Zanza单药): 在既往接受过VEGF TKI（包括Cabozantinib）治疗的RCC患者中显示出活性。在既往接受过Cabozantinib治疗的患者中，超过20%的患者有应答，且以疾病进展（PD）作为最佳应答的比例很低[38][39]。32名患者中，大多数出现肿瘤缩小和疾病控制[39] * STELLAR-002 (Zanza + Nivolumab): 在RCC患者中，联合疗法显示出63%的客观缓解率（ORR），中位无进展生存期（PFS）为18.5个月，仅有两例患者出现疾病进展[40] * 耐受性数据: Zanza单药最常见的不良事件是高血压（在靶），高级别（3/4级）事件除高血压外均为个位数[43]。手足皮肤反应（PPE）发生率较低，在联合治疗组中3/4级PPE仅为4%[44][46] * 关键III期试验: * STELLAR-304: 评估Zanza + Nivolumab vs. 舒尼替尼在非透明细胞RCC患者中的疗效。这是首个针对该人群的、有足够效力的随机III期研究[23][47]。计划入组超过300名患者[48] * LITESPARK-033 (与默克合作): 评估Zanza + Belzutifan vs. Cabozantinib在辅助Pembrolizumab治疗后进展的透明细胞RCC患者一线治疗中的疗效。将总生存期（OS）作为共同主要终点之一[19][35][49]。计划入组900多名患者[49] 结直肠癌（CRC） * STELLAR-303 (关键III期): 在非MSI-H（微卫星稳定）的转移性CRC患者中，比较Zanza + Atezolizumab vs. Regorafenib[76][78] * 在意向治疗（ITT）人群的最终分析中，达到了共同主要终点之一，显示死亡风险降低20%（HR=0.80, p=0.0045）[78][80] * 中位OS：联合组 10.9个月 vs. Regorafenib组 9.4个月[80] * 12个月OS率：联合组 46% vs. Regorafenib组 38%；24个月OS率：联合组 20% vs. Regorafenib组 10%[81][82] * 亚组分析显示获益一致，无论地理区域、RAS状态、肝转移情况或既往是否接受过VEGF靶向治疗[83][84] * 安全性：联合组3级及以上治疗相关不良事件（TRAE）发生率为56%，Regorafenib组为33%。导致停药的不良事件发生率相似（联合组18% vs. Regorafenib组15%），表明剂量调整有效[85] * STELLAR-316 (计划中): 一项III期试验，旨在评估Zanza ± 免疫检查点抑制剂 vs. 安慰剂，用于循环肿瘤DNA（ctDNA）阳性、存在微小残留病（MRD） 的II/III期CRC患者辅助治疗[99][106]。目标是在2026年第二季度启动[108] * 据估计，美国每年约有90,000名II/III期CRC患者，其中约20%（即12,000名）在辅助化疗后ctDNA阳性，属于高风险人群[100][101] 神经内分泌肿瘤（NET） * STELLAR-311 (进行中II/III期): 评估Zanza vs. Everolimus在晚期NET患者中的疗效，这些患者既往接受过不超过一线系统治疗（不包括SSA）[138][139] * 主要终点为PFS，目标入组440名患者，已于2024年7月启动[140] * 与CABINET试验（中位既往治疗线数为2-3线）相比，STELLAR-311针对的是更早线的患者，可能观察到更好的疗效[143] 市场机会与商业展望 肾细胞癌（RCC） * 美国RCC市场从2015年的约15亿美元增长到2024年的68亿美元，Cabometyx在其中发挥了重要作用[62] * 公司致力于通过Zanza和新模式疗法，继续推动该领域增长并提高护理标准[62] 结直肠癌（CRC） * 美国CRC市场在2024年约为34亿美元，预计到2035年将增长一倍以上[121] * 在三线及以上治疗的CRC市场中，美国约有23,000名接受药物治疗的患者[95][96] * 约三分之一接受TKI（Regorafenib或Fruquintinib） * 约三分之一接受SUNLIGHT方案（Lonsurf + Bevacizumab） * 约三分之一接受化疗、Lonsurf单药或针对生物标志物的靶向治疗[96][97] * 基于当代药品定价，公司估计Zanza在CRC三线及以上治疗中的市场机会总额约为15亿美元[97] * 公司已在GI领域（如肝细胞癌、NET）积累商业经验，销售团队覆盖的医生与CRC治疗社区高度重叠[98] 神经内分泌肿瘤（NET） * 美国NET市场在2024年约为25亿美元，预计到2035年有机会增长至70亿美元[156][157] * 公司认为NET市场与十年前的RCC市场类似，具有巨大的增长潜力[156] 其他机会 * 脑膜瘤: 美国年发病率约40,000例，其中约四分之一为侵袭性且易复发。复发性脑膜瘤目前没有获批的系统疗法，存在高度未满足需求[159][160] * 计划开展STELLAR-201，一项单臂II期研究，评估Zanza在该适应症中的疗效，目标在2026年中启动[161] 合作与专家观点 * 公司与顶尖临床专家建立了长期合作关系（如Dana-Farber的Dr. Choueiri、Dr. Chan，匹兹堡大学的Dr. Saeed），共同推动临床开发和标准治疗进步[15][60][63][120] * Dr. Choueiri (RCC专家)强调: * 总生存期（OS）是衡量临床获益的金标准，不容妥协[17] * Zanza 靶向MET/AXL作为VEGF耐药替代通路，具有科学优势[32] * Zanza 更短的半衰期有助于更灵活地管理不良事件[33] * 非透明细胞RCC存在巨大未满足需求，缺乏高级别证据，STELLAR-304试验至关重要[22][23] * Dr. Saeed (CRC专家)指出: * 在MSS CRC中，免疫疗法基本无效，该肿瘤属于“冷肿瘤”[69][70] * STELLAR-303数据表明，Zanza + Atezo是首个在该人群III期试验中显示生存获益的免疫组合[70][84] * 与其它VEGF TKI相比，Zanza的手足皮肤反应（PPE）发生率显著更低，更具吸引力[90][91] * 若获批，该无化疗方案可能捕获超过50% 的三线治疗患者[94] * Dr. Chan (NET专家)认为: * 目前缺乏口服靶向药物（TKI vs. mTOR抑制剂）的头对头比较数据[131] * 需要疗效更好、安全性更优的新药[132] * 当前注射用SSA存在每月注射、不便、可能出现突破性症状等挑战[135][136][137] * 口服SSTR2激动剂XL557对患者生活质量将非常有益[148] 其他重要内容 * 财务指引: 公司预计Cabozantinib特许经营权收入从2023全年到2025全年累计增长超过30%[7] * 研发重点领域: 短期重点聚焦于在肾癌、NET和结直肠癌领域建立肿瘤类型特许经营权[14] * 模式拓展: 公司在小分子领域实力雄厚，同时持续投资于生物制剂、ADC、双特异性抗体等新模式[12] * 监管进展: 基于STELLAR-303，Zanza的NDA已提交FDA[8][77] * 早期管线进展: 三个IND候选药物（XB010, XB628, XB371）正在快速推进[9]