公司概况 * Solid Biosciences 是一家专注于基因疗法的精准基因医学公司 员工约120人 [4] * 公司主要研发管线包括针对杜氏肌营养不良症(Duchenne)的SGT-003 针对弗里德赖希共济失调症(Friedreich's ataxia)的疗法 以及针对儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速(CPVT)的疗法 [4] * 公司还拥有其他项目 如扩张型心肌病(TNNT2)项目 以及一个完整的衣壳库和递送平台 [4] 核心产品SGT-003 (Duchenne项目) 进展与策略 * 公司已与FDA就注册研究达成一致 并计划在美国寻求加速批准 [8] * INSPIRE试验是一项开放标签研究 公司已给药36名患者 计划在FDA会议前超过40名患者 [9] * 目前36名患者中未观察到药物性肝损伤 心肌炎 aHUS或TMA等安全性事件 [9] * 公司尚未查看任何功能数据 以便能与FDA就统计计划 自然史或外部对照的使用进行客观讨论 [10] * 根据FDA指导 公司将在欧洲 澳大利亚 加拿大开展双盲 安慰剂对照试验 预计未来90天左右为第一名儿童患者给药 [11] * 公司计划将给药患者数量扩大至50名 目前安全性数据看起来非常干净 仅使用类固醇 未使用其他掩盖副作用的药物 [12] * 公司已安排与FDA的第二次会议 预计在下个季度举行 [13] SGT-003的技术优势与差异化 * 项目从零开始构建了目标产品简介(TPP) 旨在超越现有疗法(如ELEVIDYS) [14] * 衣壳优势：衣壳对骨骼肌和心肌中上调的整合素受体具有快速结合能力 插入了RGD肽 [15] * 快速表达与清除：在某些肌肉群(如心脏)中 第4天表达量达到50%-75% 远优于RH74 AAV8 AAV9 且衣壳在第4天即从血液中清除90% [15][16] * 心肌细胞表达：在人心肌细胞中的表达量比AAV9高约20倍 [16] * 肝脏重定向：临床前数据显示肝脏重定向 人体中ALT和AST指标下降 GGT保持平稳 未出现其他疗法观察到的飙升 [17] * 转基因构建体：设计注重蛋白质灵活性 并包含nNOS(一氧化氮合酶)的生成 以增加冠状动脉灌注 减少氧化应激 长期减少纤维化和炎症 [18] * 制造工艺：工艺纯净 完整衣壳与空衣壳的比例约为75% 高完整衣壳比例能提高表达并减少对补体系统和肝脏的压力 [19][20][21] 市场与使用便利性的关键洞察 * 公司认为 最终赢得市场的关键因素是使用便利性 而非单纯的科学优势 [22] * 现有疗法(如ELEVIDYS)给药复杂 需要监测 导致医生仅给约40名患者用药(约为其总量的四分之一) 且伴随40%的肝损伤 10%-15%的住院率以及心肌病等安全性问题 还需要使用西罗莫司或依库珠单抗等额外药物 [23] * 繁琐的用药和监测流程严重占用医生时间 而医生的时间是决定市场份额的主要因素 [24] 临床试验中的发现与调整 * 在最初给10名男孩给药时 观察到表达差异性 公司发现了一个生物标志物(将在MDA会议上公布) [27] * 关键发现与给药最初几小时及身体对AAV的反应有关 特别是药物进入细胞核并开始表达的最初24-48小时 [28] * 公司调整了类固醇给药方案 从给药当天增加类固醇 改为在给药前3天(-3天)开始增加类固醇 这一改变基于其衣壳独特快速的转导和表达特性(在小鼠中第2天即可观察到) [29] * 公司已就此类固醇使用方法申请了专利 认为这可能会改变多种疾病的治疗过程 [30][31] * 公司预测 未来三年将不会有新项目使用rh74或AAV8等第一代载体 而公司的SLB101衣壳将成为基因疗法的支柱载体 [30] 注册试验设计细节 * 三期双盲试验将针对7至11岁的男孩 因为这个年龄段患者的病情通常处于平台期或开始衰退 [33] * 主要终点是从地上站起的时间(time to rise) 并获得FDA同意 [33] * 入组标准为站起时间高于5秒且低于10秒 以瞄准病情开始变化的“甜蜜点” [33] * 试验将持续18个月 计划让身体有6个月时间适应新蛋白 然后用12个月观察疗效益处 [33] * 公司个人更倾向于24个月试验期 但难以说服患者家庭 而12个月又太短 [32] 弗里德赖希共济失调症(FA)项目 * 公司对FA项目寄予厚望 认为可能成为类似AveXis (脊髓性肌萎缩症基因疗法)的突破性时刻 [34] * 独特双途径给药：结合MRI引导的立体定向神经外科手术(将药物直接注射到小脑齿状核)和静脉注射(IV) [34][35] * 精准给药：首次手术给药非常精准 瞄准齿状核中心 仅偏差0.3毫米 [35] * 剂量优势：脑部给药剂量低(10^9 VG总量) 因此可以降低脊髓和心脏的静脉给药剂量(10^12 VG) [36] * 首例患者情况：首例患者为27岁 病情严重(AAV衣壳93 处于80多的高位) 给药约40天后状况良好 仅出现可用泰诺缓解的头痛 [38][39] * 患者需求：仅在俄亥俄州立大学一个试验点就有50名患者等待入组 [39] * 数据读出计划：计划今年给药3至6名患者 首批3名患者的数据可能在今年下半年读出 [41] 其他提及内容 * 公司强调行业创新和多家公司竞争对于治愈疾病的重要性 [21][22] * 在讨论FA项目的标准护理时 提到了2.14 (或2.1) 的监管批准标准 [42][44]