公司信息 * 公司为Alumis，其首席执行官（Martin Babler）和首席财务官（John Schroer）出席了会议 [1] * 公司核心产品为envudeucitinib（简称envu），一种用于治疗银屑病的TYK2抑制剂 [3] * 公司管线还包括用于系统性红斑狼疮（SLE）的TYK2抑制剂、lonigutamab（从ACELYRIN收购）、中枢神经系统（CNS）渗透性TYK2抑制剂（A-005）等 [37][38][39] 核心产品（envudeucitinib）银屑病三期临床数据 * 主要终点数据：在16周时，两项试验平均达到PASI 75（银屑病面积和严重程度指数改善75%）为74%，sPGA 0/1（静态医生整体评估为皮损清除或基本清除）为59% [4] * 深度缓解数据：在24周时，平均PASI 90（改善90%）约为65%，平均PASI 100（完全清除）略高于40% [5] * 起效与持续改善：在治疗第4周已观察到PASI 75和PASI 90的疗效分离，且疗效在16周至24周期间持续加深 [5] * 患者报告结局：在生活质量、瘙痒等方面观察到具有临床意义的改善 [6] * 安全性概况：与二期临床一致，最常见的不良事件包括头痛、上呼吸道感染、鼻咽炎和痤疮，未观察到恶性肿瘤信号或需要监测的血液生化指标变化 [6] 竞争格局与产品定位 * 主要竞品：包括强生（J&J）的IL-23阻断剂、Takeda的TYK2抑制剂zasocitinib（deucravacitinib） [7] * 差异化观点：公司认为TYK2通路在患者报告结局、生活质量等方面可能比IL-23单一机制有额外获益 [9] 在TYK2类别内部，目前数据不足难以详细比较，但公司相信其产品具有竞争力 [10] * 给药方案：目前为每日两次（BID）制剂，正在开发每日一次（QD）制剂 [11] 市场调研显示，在超过400名患者中，至少三分之二宁愿选择无食物影响的每日两次用药，而非有禁食要求的每日一次用药 [11] * 口服药物市场展望：公司认为随着这三款分子（指envu及竞品）上市，整体口服药物市场将显著增长，目前系统性治疗中口服药物的患者份额已高于注射剂 [12] 患者使用口服药物的时间可能更长，且可能更早从外用药转向口服系统治疗 [13] 安全性相关问题澄清 * 实验室监测：与deucravacitinib标签要求不同，envu在临床试验中未观察到甘油三酯或肝酶变化，公司认为无需监测，并强调该问题更可能是分子特异性而非靶点问题 [15] * 恶性肿瘤信号：公司公开声明未观察到恶性肿瘤信号 [6] 开放标签扩展研究中的两例癌症个案均有合理解释（一例为入组前已存在的缓慢生长肾癌，另一例有明确的家族史），与药物无关 [18][19] * 靶点安全性依据：携带模拟TYK2功能降低的P1104A突变的人群（约占高加索人口的5%）并未表现出表型或癌症风险增加，从靶点风险角度不支持癌症风险 [20] 现有TYK2抑制剂标签中的警告可能是JAK抑制剂标签的遗留影响 [21] 临床开发与监管计划 * 数据披露：为争取美国皮肤病学会（AAD）会议的“最新突破”摘要资格，公司此前谨慎地披露了有限的数据 [3] 计划在AAD上分享更多PASI评分和sPGA的详细数据 [9] * 新药申请（NDA）提交：计划在2024年下半年提交银屑病适应症的NDA，因为需要等待48周数据（包括随机撤药部分）以支持疗效持久性和维持治疗的标签声明 [25] * 每日一次制剂：已成功开发出符合药代动力学/药效学（PK/PD）目标的每日一次制剂，但因对某些特性不满意而进行额外优化，该制剂将作为生命周期延伸产品，不会作为首发配方上市 [22][23] 商业化策略 * 商业计划：公司已制定强有力的商业计划，并组建了一支精干的商业团队 [26] * 合作倾向：考虑到公司资源及TYK2产品线在多达20个适应症的全球开发潜力，公司认为独自上市并开发所有适应症的可能性接近零，更可能的结果是寻求合作伙伴关系 [26] 系统性红斑狼疮（SLE）开发计划 * 未满足需求与机会：SLE领域未满足需求极高，目前尚无口服药物获批，公司认为有效口服药存在重大机会 [27] * 试验设计：正在进行的是一项作为关键试验设计的2b期研究，已与监管机构就关键试验要素达成一致，入组超过400名患者 [27] 主要终点为48周时的BICLA，关键次要终点为SRI-4 [28] * 数据读出时间：该试验已于去年夏天完成入组，预计在2024年第三季度读出数据 [28] * 试验执行保障：为降低风险并提高成功率，公司重点关注患者选择、评估工具使用的培训以及合并用药（特别是类固醇）的管理 [29][30] * 监管路径考量：针对FDA关于单试验批准标准的沟通，公司认为关键问题在于安全性数据库要求 [35] 公司基本假设仍需进行一项额外的三期试验（规模与当前试验相似或略大），但如果数据优异，存在与监管机构讨论有条件批准并行确认性三期试验的可能性 [35][36] 其他管线进展 * TYK2产品线战略：公司将包括CNS渗透性分子在内的TYK2资产视为一个整体产品线进行战略思考，考虑定价、通胀削减法案（IRA）、专利寿命、分子渗透性等因素，可能探索外周适应症 [39][40] * lonigutamab：公司认为这是一个具有差异化机制的分子，正在深入研究其机制，特别是关于胰岛素样生长因子1（IGF-1）可能协助分子穿过血脑/血内耳屏障以及与竞争性抑制剂潜在关联的假设 [41] 计划在2024年上半年决定如何推进该项目 [42]