公司：Shattuck Labs (STTK) 行业：生物技术/ 炎症性肠病 (IBD) 治疗 一、 核心产品与机制 * 公司专注于开发针对受体DR3的阻断性抗体，作为治疗炎症性肠病（IBD）的新方法[1][2] * 核心产品为SL-325，一种人源化、Fc沉默的DR3阻断抗体，旨在阻断TL1A（肿瘤坏死因子样配体1A）与DR3的结合[2][3] * 另有一款产品SL-425，与SL-325的唯一区别在于引入了YTE突变以延长半衰期[4] * 公司认为，阻断DR3相比当前主流的阻断TL1A疗法，可能具有两大潜在优势：DR3是比TL1A更稳定的靶点；DR3阻断抗体的免疫原性预计远低于TL1A抗体[4] * 所有TL1A阻断抗体都会在大多数患者中引发抗药物抗体（ADA），超过64%的患者会对所有TL1A阻断抗体产生ADA[5] * 公司认为TL1A抗体的高ADA率源于其与可溶性三聚体蛋白TL1A形成免疫复合物，这是一个无法通过工程化规避的机制问题[5] 二、 临床前与临床进展 * 公司已完成I期临床试验单次递增剂量部分所有队列的入组，并已完成3个多次递增剂量队列中2个的入组[5] * 预计在第二季度（Q2）分享I期临床数据[6] * 计划在第三季度（Q3）启动针对克罗恩病（Crohn's disease）的IIb期随机对照研究，该研究将设置高剂量、低剂量与安慰剂组[26] * 该IIb期试验规模预计在170至180名患者之间，将涵盖诱导期至维持期[28][31] * 选择首先在克罗恩病而非溃疡性结肠炎（UC）进行试验的原因包括：该通路在克罗恩病中的机制验证程度相似、TL1A多态性与克罗恩病的转化联系更强、当前克罗恩病领域竞争稍少、以及克罗恩病炎症病灶更多可能更利于展示DR3阻断的持久抑制效果[26][27] * 公司已完成SL-325和SL-425的慢性毒理学研究[31] 三、 竞争优势与市场格局 * 目前有多家公司正在开发TL1A阻断抗体，但Shattuck Labs是唯一一家开发DR3阻断抗体的公司[6] * 公司认为，由于TL1A抗体存在固有的高免疫原性问题，导致疗效受损，这为DR3阻断疗法创造了机会[18][21] * 引用罗氏afimkibart的II期数据指出，从ADA滴度的第一四分位到第四四分位，诱导期疗效相对下降50%[18] * 引用默克tulisokibart的ARTEMIS-UC研究数据，指出从诱导期（第12周）到维持期（第50周），有临床应答的患者数量从45人减少到30人，表明患者并未从诱导期到维持期获得持续改善[19][20] * 公司认为，TL1A抗体在再诱导阶段能使相同比例的患者获得应答，但在转为低剂量维持治疗时却失去应答，这只能用ADA来解释[21] 四、 安全性与工程化设计 * 公司对SL-325进行了工程化设计，使其不结合Fcγ受体，以降低脱靶效应风险；同时确保不引起DR3的受体介导内吞作用，从而避免了潜在的残余激动效应[8] * 在非人灵长类动物的急性和慢性毒理研究中，未观察到任何T细胞亚群在任何剂量、任何时间点出现增殖迹象，血清细胞因子或细胞表面激活标志物也无变化，表明无DR3激动效应[25] * 在非人灵长类毒理研究中，ADA发生率约为9%，且由于该抗体对人源比对猴源更接近，预计在人体中的ADA率会更低[11] * 公司认为，由于TL1A是DR3的唯一配体，且抗体经过精心设计，预计不会产生新的毒性[9] 五、 未来计划与管线 * I期临床数据公布后，将很快完成I期研究并启动克罗恩病的IIb期试验[26] * SL-425目前已具备新药临床试验申请（IND）资格，公司计划在SL-325进行II期试验的同时，启动SL-425的I期试验[32] * 公司认为SL-325很可能达到预期的给药方案，预计受体占有率持续时间会很长，目标维持期皮下给药频率不高于每4周一次（Q4W），并可能达到每8周一次（Q8W）[33] * 公司正在开发以DR3为一个靶点的双特异性抗体，预计今年晚些时候会公布另一靶点的信息，计划将DR3与另一个经过验证的机制配对[34] * 公司认为，由于TL1A靶点本身的特性，以TL1A为靶点的双特异性抗体方法并不可行，并类比了TNF-α双特异性抗体开发的历史[34]