Septerna公司电话会议纪要关键要点 一、 公司及会议背景 * 公司为Septerna，是一家专注于G蛋白偶联受体药物发现的生物技术公司 [1] * 会议为第46届TD Cowen年度医疗健康大会，公司CEO Jeff Finer进行演讲并参与问答 [1] 二、 核心平台与战略 * 公司拥有名为“天然复合物平台”的新GPCR药物发现技术，旨在攻克传统上难以成药的GPCR靶点 [3] * 产品线战略：针对经过充分验证、存在重大未满足需求和巨大市场机会的靶点，并寻求在1期临床试验中获得早期临床读数 [3][4] * 公司资金充足，现金储备可支撑运营至少至2029年 [4] 三、 主要研发管线项目 1. SEP-631项目 (MRGPRX2负向变构调节剂) 靶点与机制 * MRGPRX2是位于肥大细胞上的新兴靶点，通过非IgE依赖途径被激活，导致肥大细胞脱颗粒，引发炎症、疼痛、瘙痒等 [5][6] * SEP-631是一种负向变构调节剂，结合在天然激动剂结合口袋之外 [6] * 其作用机制是结合后引起细胞外环构象变化，完全封闭激动剂结合口袋，使受体无法被任何内源性激动剂激活 [7][8] * 具有亚纳摩尔级的强结合亲和力和缓慢的解离速率（在受体上的半衰期约2小时），形成“不可克服的”抑制作用 [6][8] 临床前数据 * 在表达人MRGPRX2基因的敲入小鼠模型中，SEP-631能完全抑制由激动剂引起的皮肤染料外渗（蓝斑形成）[9][10] * 临床前药代动力学支持每日一次口服给药 [11] 1期临床试验数据 (最新公布) * 安全性：耐受性良好，无严重或重度不良事件，轻度事件发生率与安慰剂相当 [13] * 药代动力学：半衰期约24小时，适合每日一次给药；无食物效应，用药方便 [13] * 药效学 (皮肤激发试验)：使用新型短波红外成像技术AllergyScope定量测量皮肤风团 [15] * 在每日一次10mg的最低测试剂量下，对低剂量激动剂（10 µg/ml）引起的风团实现完全抑制，降至生理盐水基线水平 [16][17] * 对高剂量激动剂（100 µg/ml）也呈现剂量依赖性抑制，在90-200 mg剂量下风团降至基线 [17] * 基于PK数据估算，某些剂量下的受体占有率大于99% [18] 后续开发计划 * 计划在2024年下半年启动针对慢性自发性荨麻疹的2期临床试验，预计为12周研究，可能包含开放标签扩展期 [20][29][33] * 正在开展6个月大鼠和9个月犬类的慢性毒理研究，数据预计在年中获得，以支持长期扩展研究 [34][35] * 正在评估其他潜在适应症，包括特应性皮炎、间质性膀胱炎、偏头痛和哮喘等 [20] 问答环节关键补充 * MRGPRX2通路与IgE通路在疾病中可能共存或混合；SEP-631可能对IgE高和IgE低的患者均有效 [41][42] * 药物在体内的半衰期（约24小时）与在受体上的半衰期（约2小时）不同，体内过量的药物可确保受体持续被占据 [48] * SEP-631结合在一个动态的、可诱导的“隐秘口袋”，该口袋在化合物结合时才形成 [49][50] * 临床前未观察到对肝功能的影响，预期无显著药物间相互作用 [53][54][57] 2. SEP-479项目 (口服PTH1R激动剂，用于甲状旁腺功能减退症) 疾病与机制 * 针对因手术等原因失去甲状旁腺的患者，其体内PTH激素缺乏导致钙水平过低 [21] * SEP-479是一种强效、选择性小分子激动剂，激活位于骨和肾脏的PTH1R受体，从而提升血钙水平 [21][22] 临床前数据 * 在细胞实验和动物模型中，其活性与PTH激素相当 [22] * 在甲状旁腺功能减退症大鼠手术模型中能正常化血清钙 [22] * 在7天猴PK/PD研究中，给药后动物内源性PTH水平在第二天即下降约80%；随后增加化合物剂量可提升血钙水平 [24][25][26] * 预计人体半衰期较长，约40-80小时，支持每日一次口服给药以实现全天血钙控制 [23][27] * IND enabling研究（包括28天GLP毒理研究）已完成，化合物生产就绪 [27][28] 后续开发计划 * 计划在未来几个月内于澳大利亚启动1期临床试验 [23][28] * 1期试验将包括单次和多次剂量递增研究，预计MAD部分持续7-10天 [58] * 主要观察指标：先观察内源性PTH水平下降，随后观察有临床意义的血钙上升（健康志愿者中约上升0.5 mg/dL）[26][59] 问答环节关键补充 * 2期临床试验将更复杂，涉及剂量滴定，目标是使患者摆脱钙和维生素D补充剂 [60] * 需要频繁监测血钙水平 [61] * 预计滴定方案可能类似已上市药物YORVIPATH，具体取决于最终确定的半衰期 [62] * 目标是通过紧密的剂量控制，尽量减少患者出现高钙血症或低钙血症 [63] 3. 其他管线与合作 * TSH受体项目，针对格雷夫斯病，处于PTH项目之后 [5] * 与诺和诺德就肠促胰岛素受体等靶点达成合作，进展顺利 [2][5]