财务数据和关键指标变化 - 2019年第三季度研发费用为450万美元，2018年同期为430万美元，增长主要源于6924的临床开发成本增加，部分被员工成本降低所抵消 [15] - 2019年第三季度一般及行政费用为340万美元，2018年同期为320万美元 [16] - 2019年第三季度净亏损770万美元，合每股亏损0.28美元；2018年同期净亏损740万美元，合每股亏损0.50美元 [16] - 截至2019年9月30日，流通在外的普通股为2780万股，现金、现金等价物和投资为2460万美元，2018年12月31日为2070万美元，公司认为这些资金可支持运营至2020年第四季度 [16] 各条业务线数据和关键指标变化 6924与辉瑞的IBRANCE（帕博西尼）联合治疗MDM2扩增癌症项目 - 今年早些时候启动了2a期扩展队列研究，9月在ESMO会议上公布了积极的中期结果，涉及26名患者 [7] - 对17名晚期MDM2扩增脂肪肉瘤患者的疗效评估显示，中位无进展生存期为4.4个月，目前获批的二线和三线化疗药物在脂肪肉瘤中的中位无进展生存期仅为3个月或更短 [8] - 联合疗法12周无进展生存率为73%，而此前公布的帕博西尼单药治疗的无进展生存率仅为57%，且单药治疗患者的前期治疗程度远低于此次研究患者 [8] - 该结果激发了临床研究人员的兴趣，加速了入组速度，已将该队列的入组人数扩大到35人，预计2020年第二季度公布2a期试验的最终数据 [9] 6924作为骨髓保护剂治疗p53突变癌症患者化疗相关毒性项目 - 非临床数据显示6924具有出色的细胞周期阻滞特性，受G1 Therapeutics相关进展的鼓舞，启动了骨髓保护项目 [10] - 10月29日在EORTC Triple会议上展示，低剂量的6924可触发人骨髓细胞体外和小鼠骨髓细胞体内的可逆细胞周期静止，以限制化疗引起的毒性，公司认为该发现可转化为临床化疗神经副作用的改善 [11] - 已推进至1b/2期临床试验，评估6924作为骨髓保护剂在p53突变小细胞肺癌患者中的作用，正在进行的1b期试验将招募多达40名患者，旨在确定6924的推荐2期剂量，未来试验将使用现有标准基因测试选择p53突变癌症患者 [12] - 基于令人信服的非临床数据，公司决定将资金从早期药物发现项目重新分配到骨髓保护项目，计划增加两个额外队列，且不缩短现金跑道 [12] - 新增约20名随机小细胞肺癌患者的扩展队列，使用正在进行的剂量优化1b期试验中的推荐2期剂量，交替使用化疗单药和化疗加6924治疗患者，以创建更明确的概念验证 [13] - 新增约20名非小细胞肺癌患者的扩展队列，旨在评估6924作为骨髓保护剂的应用广度，计划在2020年第二季度确定推荐2期剂量后开始招募患者，视资源情况，预计2020年年中开始招募1b/2期试验的2期部分患者 [13] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司新的研发战略聚焦于领先资产ALRN - 6924的两个临床项目，即与辉瑞的IBRANCE联合治疗MDM2扩增癌症，以及作为骨髓保护剂治疗p53突变癌症患者化疗相关毒性 [6] - 公司认为G1 Therapeutics在骨髓保护剂方面的监管途径是一个很好的先例，打算遵循该途径 [23] - ALRN - 6924与其他MDM2抑制剂相比，是唯一解决p53重新激活的肽类药物，其他均为小分子药物，其结合特性使药物具有更好的安全性，特别是在血小板减少症方面表现更佳，这不仅对与帕博西尼联合治疗有重要意义，对骨髓保护研究也很关键 [29][30] - 公司在骨髓保护项目中采用生物标志物驱动的策略，不仅用于选择患者，还将收集与药物药效学效应直接相关的两个生物标志物的数据，以深入了解药物的药代动力学和药效学效应 [34] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司对6924的潜力感到非常兴奋，致力于尽可能高效、迅速地推进该药物，预计未来六到七个月内，两个正在进行的临床开发项目将有多个里程碑，包括2020年第二季度公布与帕博西尼联合治疗的最终数据，以及6924作为骨髓保护剂的剂量优化数据 [14] 其他重要信息 - 一年前公司首席执行官上任后，对公司进行了深入评估，对公司战略和研发战略进行了重大调整，组建了新的高管团队，包括首席医疗官、研究主管、首席商务官和财务主管 [4][5] 问答环节所有的提问和回答 问题1: 骨髓保护研究中，针对该适应症的FDA途径时间线如何，以及如何看待在Triple会议临床前模型中显示的潜在生存益处？ - 潜在生存益处可能通过两种方式实现，一是优化和最小化化疗毒性，实现全剂量、全疗程的化疗，从而转化为生存益处；二是激活p53对免疫系统的已知作用，公司的临床前数据和有限的转化数据均显示了药物对免疫系统的影响 [21][22] - 公司认为G1 Therapeutics的监管途径是一个很好的先例，打算遵循该途径 [23] 问题2: 公司在脂肪肉瘤项目上，除了与辉瑞的临床合作，是否有进一步的合作计划？ - 公司与辉瑞在联合开发委员会上密切合作，双方对该联合治疗都很兴奋，但目前尚未披露合作的进一步形式和未来计划 [25] 问题3: 6924与其他竞争对手的MDM2药物相比有何区别？ - ALRN - 6924是唯一解决p53重新激活的肽类药物，其他均为小分子药物，其结合特性使药物具有更好的安全性，特别是在血小板减少症方面表现更佳，这对与帕博西尼联合治疗和骨髓保护研究都很关键 [29][30] 问题4: 是否会继续在脂肪肉瘤中进行与Ibrance的联合试验，还是会考虑其他癌症类型？ - 目前尚未披露额外联合疗法的计划，当前重点是帕博西尼联合治疗和骨髓保护项目，暂无其他紧迫的联合疗法项目 [32] 问题5: 在骨髓保护试验中，除了主要终点减少中性粒细胞减少症和贫血外，是否有其他探索性终点，如生物标志物，以增加对药物作用机制疗效的信心？ - 公司在骨髓保护项目中采用生物标志物驱动的策略，不仅用于选择患者，还将收集与药物药效学效应直接相关的两个生物标志物的数据，以深入了解药物的药代动力学和药效学效应 [34] 问题6: 开展骨髓保护项目的原理是什么，6924在此的作用机制是什么？ - p53释放可诱导细胞周期停滞，正常健康细胞的p53信号通路完整，而肿瘤细胞中约一半的癌症p53发生突变，公司选择具有p53突变的癌症患者，期望药物在正常细胞中发挥细胞周期停滞作用，保护正常组织免受化疗毒性，同时让化疗作用于癌细胞 [37] 问题7: 如何看待G1 Therapeutics在小细胞肺癌骨髓保护项目中的数据，公司在1期研究中的成功标准是什么？ - 两种药物通过不同途径实现细胞周期停滞的相同目标，结果不一定直接可比，公司将小细胞肺癌试验视为概念验证试验，公司的方法可适用于近一半的癌症，与肿瘤类型和所接受的化疗无关，这是与G1 Therapeutics的区别 [39] 问题8: 联合研究中CDK4/6抑制和MDM2抑制之间的协同作用是怎样的？ - CDK4/6和CDK4途径通过RB1和p53途径在细胞周期停滞和抗癌活性上汇聚，非临床研究表明MDM2抑制剂6924与帕博西尼等CDK4/6抑制剂联合使用具有良好的协同作用，且在MDM2扩增的患者中，超过90%的病例同时存在CDK4共扩增，因此使用帕博西尼作为CDK4抑制剂很有意义 [41][42]