财务数据和关键指标变化 - 2023年第一季度净收入为4870万美元，每股0.45美元，基于1.081亿份完全稀释加权平均流通股；2022年同期净收入为4440万美元，每股0.41美元，基于1.079亿份完全稀释加权平均流通股 [36] - 2023年第一季度收入为1.463亿美元，2022年同期为1.518亿美元；当前收入主要来自与武田和GSK的合作协议，此前收入主要与GSK的前期付款有关 [36][37] - 2023年第一季度总运营费用为9810万美元，2022年同期为1.103亿美元，主要因候选药物成本和股票薪酬费用减少 [38] - 2023年第一季度经营活动净现金使用量为1.072亿美元，2022年同期经营活动提供净现金140万美元；预计2023财年每季度经营现金消耗在7000万 - 9000万美元的较低区间 [38] - 预计2023财年下半年资本支出约9000万美元 [39] - 2023年3月31日现金和投资总额为5.598亿美元，2022年9月30日为4.823亿美元，增长主要与收到Royalty Pharma的2.5亿美元付款有关 [39] - 2023年3月31日普通股流通股数为1.069亿股 [40] 各条业务线数据和关键指标变化 心血管代谢业务线 - ARO - APOC3：SHASTA - 2二期研究和新的二期研究预计今年晚些时候公布数据；PALISADE三期研究预计明天完成72名患者的招募，预计2024年第二季度完成研究并公布数据，随后准备新药申请（NDA）；该药物获美国FDA快速通道指定和孤儿药指定 [21][22][23] - ARO - ANG3：ARCHES - 2二期研究已完成，正在生成和分析数据；Gateway研究将在5月27日的欧洲动脉粥样硬化学会大会上公布中期数据；公司正在进行其在纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）的三期研究设计和规划 [24][25] 肺部业务线 - ARO - RAGE：在正常健康志愿者的一期/2A研究中，已报告4个队列的积极数据，最高剂量队列数据预计今年晚些时候公布；在哮喘患者队列中已开始招募；安全性和耐受性良好，在92毫克剂量下，血清中可溶性RAGE（sRAGE）平均最大降低80%，最大降低90%，药效持续至少6周 [28][29][30] - ARO - MUC5AC：正在进行一期/2A研究，已开始哮喘患者队列的招募，非人类灵长类动物队列样本处理和分析正在进行中 [30] - ARO - MMP7：上季度启动了一期/2a研究，正在对健康志愿者进行剂量递增 [31] 中枢神经系统（CNS）业务线 - ARO - SOD1：是首个CNS靶向药物候选物，预计2023年第三季度提交临床试验申请（CTA）；在临床前模型中表现出高活性和长效作用，单次鞘内注射后在转基因大鼠脊髓组织中mRNA敲低达95%，在非人类灵长类动物中3个月后仍保持80%以上的敲低 [34][35] 其他业务线 - ARO - C3：在非人类灵长类动物研究中，显示出剂量依赖性降低血清C3和替代补体途径溶血活性（AH50）的作用，最高剂量下平均降低分别为88%和91%，药效持久，提示可能每季度或更低频率皮下给药 [33] - fazirsiran：与武田合作开发，在治疗α - 1抗胰蛋白酶缺乏相关肝病的REDWOOD三期临床试验中已开始给药；此前数据显示，接受25、100或200毫克剂量的患者在第48周血清Z - AAT浓度分别平均降低74%、89%和94% [19][20] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司致力于将RNAi疗法拓展到未满足医疗需求的领域，不断扩展TRiM平台，目标是每18 - 24个月攻克一种新的细胞类型 [12] - 计划到2025年将RNAi治疗药物管线发展到总共20个临床阶段或上市产品 [6] - 采用自有项目和合作项目相结合的策略，通过合作获得里程碑付款，如武田的4000万美元和GSK的3000万美元 [15][16] - 在肺部、中枢神经系统、脂肪组织等新领域取得进展，有望开发出更多潜在重要药物 [7][10][12] - 对于ARO - DUX4，公司暂停提交CTA以探索合作机会，若合作不成将自行推进临床项目 [17][18] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司在多个方面取得了重大进展，平台不断扩展到新领域，早期管线产生了令人印象深刻的结果，中后期管线为公司向商业化阶段转型提供了清晰的路径 [18] - 预计今年年中到下半年会更加忙碌，有更多机会展示管线为患者带来的价值 [41] - 认为RNAi要充分发挥其作为革命性治疗方式的潜力，需要能够针对任何位置的基因靶点 [41] 其他重要信息 - 公司将于6月1日举行研发日活动，届时将分享肺部、心血管代谢、CNS等项目的更多数据和信息 [45] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1：研发日将展示心血管代谢和肺部项目的哪些新数据？PALISADE三期研究是否会在研发日或今年的医学会议上报告患者基线特征？ - 研发日将概述肺部项目，预计有ARO - MUC5AC的早期非健康志愿者数据和更多ARO - RAGE的数据；会讨论心血管代谢项目中ARO - ANG3和ARO - APOC3如何融入治疗范式及最新数据；还会介绍新的CNS平台、脂肪平台、SOD1及相关ALS适应症 [45] - 会回顾PALISADE研究的入选标准，但不会在研究结束前报告基线特征 [48] 问题2：今年晚些时候患者队列的早期数据将报告哪些特定终点？RAGE和MUC5AC的临床有意义的靶点敲低水平是多少？ - ARO - RAGE在哮喘患者队列中，虽未针对FEV1进行样本量设计，但会测量FEV1；关键生物标志物包括Feno、血液和痰液嗜酸性粒细胞、骨膜蛋白等 [51] - 目前无法确定RAGE和MUC5AC的临床有意义的靶点敲低水平，动物模型中RAGE敲低约80%足以影响表型，但还需在人体中观察 [53] 问题3：ARO - SOD1与Tofersen相比有何优势？为何从ARO - C3研究中剔除部分阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）患者的研究？ - ARO - SOD1在基因靶点敲低深度上可能更具竞争力，且鞘内给药的间隔时间可能更长，优于Tofersen [57] - 剔除PNH患者研究是因为PNH市场较小，且有很多正在进行的竞争临床试验和上市或即将上市的治疗方法，公司认为应将有限资源用于其他地方 [57] 问题4：公司资产变动对资本支出（CapEx）和运营支出（OpEx）的节奏有何影响？这些是否已在之前的评论中考虑？ - 这些情况已在未来几年的计划中考虑，过去几个季度的变化未对计划产生重大影响；公司发展迅速，有很多合作机会，通过合作引入非稀释性资本是财务规划的重要部分 [60] 问题5：ARO - MUC5和ARO - RAGE的临床前慢性毒性数据何时可用？不同项目对肺部递送的风险降低有何启示？如何考虑ARO - DUX4和后续肌肉项目的内部与外部开发？是否有类似交易的参考价值？ - 慢性毒性研究正在进行中 [64] - 今年将有更多健康志愿者的敲低数据、患者数据和慢性毒性数据，这些数据将逐步降低风险；与一年前的ARO - ENAC相比，ARO - RAGE、ARO - MUC5AC和ARO - MMP7更有效 [64] - 公司尚未决定是否合作ARO - DUX4，目前暂停提交CTA以探索合作机会，若合作不成将自行推进；对后续临床候选物也持开放态度 [69] 问题6：CNS平台的临床前数据和安全性如何？HBV项目的合作情况如何？ - 公司进行了GLP毒性研究，对安全性有信心；ARO - SOD1和其他潜在候选物的非GLP毒性研究结果良好；6月的分析师日将分享更多具体数据 [74][75] - 目前没有HBV项目的最新信息，认为杨森正在推进相关流程 [74] 问题7：从百健（Biogen）的SOD1药物开发中能学到什么？ - 百健的加速批准基于验证的生物标志物，对该领域很重要，为公司的项目提供了监管方面的经验；了解了SOD1 ALS患者的自然病史和疗效基准 [79] 问题8：对于哮喘靶点如RAGE，在肺功能终点（如FEV1）上需要显示多大益处才能有信心推进到后期试验？哮喘的长期战略是什么，是否会继续开发两个靶点还是会优先选择一个？ - 该一期研究不关注疗效数据，二期研究的FEV1改善基准约为100毫升，6月1日的分析师日将讨论此问题 [82] - 决策将基于数据，两个靶点可能对不同患者群体有不同效果，需等待观察；MUC5AC还可评估慢性阻塞性肺疾病（COPD）或支气管扩张等其他适应症 [84][85] 问题9：肺部业务的业务发展策略是什么？为何选择SOD1 ALS适应症？之前提到的资本支出金额为何与10 - Q文件中的不同？ - 目前不急于为当前三个肺部资产或平台寻找合作伙伴，希望获取更多数据；未来可能会在该平台内进行合作 [90][91] - 选择SOD1是因为它首先成熟，且公司认为可与百健的药物竞争；CNS是靶点丰富的领域，公司还会追求其他重要靶点 [92] - 之前提到的2亿美元是今年预计支出，项目总预计为2.8 - 2.9亿美元；今年支出少于2亿美元，预计下半年再支出约9000万美元，2024财年支出约1亿美元 [89] 问题10：血清中sRAGE的最低水平是多少？肺部中sRAGE的最低水平是多少？公司需要看到什么才能重新定位为专注于8 - 10个肺部适应症的公司？ - 假设sRAGE仅来自肺部，理论上最低水平接近零，但实际RNAi难以达到99.9%的敲低；血清中sRAGE的最低水平尚不清楚，目前数据显示可降低90%，不同人或健康志愿者与哮喘患者之间可能存在差异 [95][96] - 公司不会将业务重新定位为专注于肺部的公司，认为多元化的管线策略可以创造最大价值，肺部将是拥有多个自有药物的领域之一 [98][99]