财务数据和关键指标变化 - 2022年第四季度净亏损4130万美元，合每股亏损0.39美元，加权平均流通股为1.06亿股；2021年同期净亏损6290万美元，合每股亏损0.60美元，加权平均流通股为1.045亿股 [32] - 2022年第四季度收入为6250万美元，2021年同期为2740万美元，当前收入主要来自与安进、Horizon和武田的合作协议 [32] - 2022年第四季度总运营费用为1.047亿美元，2021年同期为9080万美元，主要因临床候选药物管线增加和进入后期开发阶段，导致候选药物成本和薪资增加 [34] - 2022年第四季度经营活动净现金使用量为7550万美元，2021年同期为6130万美元，主要因研发费用增加；预计2023财年每季度经营现金消耗为7000 - 9000万美元，资本支出高达2亿美元 [35] - 2022年12月31日，现金和投资总额为6.176亿美元，9月30日为4.823亿美元，增加主要因收到Royalty Pharma的2.5亿美元付款，同时受经营现金消耗和持续资本项目影响；2022年12月31日，流通普通股为1.061亿股 [35] 各条业务线数据和关键指标变化 肺部业务线 - 肺部业务线有三个临床候选药物ARO - RAGE、ARO - MUC5AC和ARO - MMP7，ARO - MMP7已启动1/2期研究，预计ARO - RAGE和ARO - MUC5AC二季度开始披露早期数据 [7] - ARO - RAGE和ARO - MUC5AC的1/2期研究健康志愿者部分上半年出数据，哮喘患者队列已启动入组，年底出初始数据；ARO - MMP7的1/2期研究评估安全性、耐受性、药代动力学和药效学，二季度出早期数据 [29][30] 肝脏业务线 - fazirsiran治疗与α - 1抗胰蛋白酶缺乏相关肝病的2期SEQUOIA临床研究，活性治疗组结果与之前研究高度一致，所有治疗患者的突变Z - AAT蛋白大幅降低，12个月后肝病标志物有积极变化，50%患者纤维化改善；安慰剂组8名有配对活检的患者中3名纤维化改善 [11] - 安进的olpasiran治疗心血管疾病的3期试验已启动，公司因首例受试者入组获2500万美元里程碑付款，并将olpasiran潜在未来销售的特许权使用费以2.5亿美元现金和最高1.6亿美元额外付款出售给Royalty Pharma，同时保留与安进2016年许可协议中潜在的4亿美元开发、监管和销售里程碑付款 [14][15] - ARO - APOC3正在进行针对家族性乳糜微粒血症综合征的3期研究，预计二季度完成入组；还在进行针对严重高甘油三酯血症和混合血脂异常的2期研究，预计今年有数据读出 [16][26] - ARO - ANG3预计今年进入针对家族性高胆固醇血症的3期研究，两项2期研究预计年中出数据 [17][28] - ARO - C3治疗补体介导疾病的1/2期研究按计划进行，预计二季度公布健康志愿者部分数据 [17][31] - 强生的JNJ - 0795针对NASH的1期研究有进展，预计本季度披露包括肝脏脂肪减少的数据 [17] 公司战略和发展方向及行业竞争 - 公司致力于扩大技术覆盖范围和利用成熟技术创造价值，计划到2025年有20个药物候选物进入临床试验或上市，目前有12个药物候选物处于临床研究阶段，预计年底增至15 - 16个 [6][36] - 肺部业务线将肺部视为靶点丰富的环境，若首个或前两个项目获得临床概念验证，有望为未来项目解锁巨大价值，预计二季度肺部业务线实现这一目标 [7] - 肌肉靶向业务线计划二季度将治疗面肩肱型肌营养不良的ARO - DUX4推进临床试验 [8] - 二季度预计披露下一个靶向细胞类型及相关非临床数据 [9] - 公司认为RNAi疗法和其专有TRiM平台得到越来越多验证，具备治疗多种疾病的潜力，但能很好开发RNAi疗法的公司稀缺，能将RNAi应用于肝脏以外的公司更是极度稀缺 [6] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为RNAi疗法在众多临床研究中基本按预期发挥作用，具有高度特异性且耐受性良好，结合稀缺性溢价，公司有望为股东和患者创造巨大价值 [6] - fazirsiran的SEQUOIA研究数据令人鼓舞，显示其能减少新Z - AAT的产生，减轻肝脏炎症并逆转纤维化，为无获批治疗方案的患者带来希望 [23] - 2023年公司预计有多项数据公布和研究启动，是忙碌且充满机遇的一年 [37] 其他重要信息 - Horizon Therapeutics的HZN457（原ARO - XDH）治疗痛风的1期研究首例受试者入组，公司获1500万美元里程碑付款 [14] - 强生对HBV项目进行优先级调整，公司未收到许可协议终止函，部分遗留HBV研究仍在进行，公司将在强生确定项目路径后评估自身选择和权利 [18] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 二季度肺部业务线数据的患者数量、剂量水平，以及目标降低程度和目标参与确认标准 - 公司暂无目标降低阈值，二季度将有健康志愿者单剂量递增（SAD）队列前四个剂量水平和多剂量递增（MAD）队列至少前三个剂量队列的数据，暂无患者数据 [40][41] 问题2: 肺部支气管肺泡灌洗数据是否与RAD血清PD生物标志物数据对应，以及此次更新应关注的概念验证内容 - 从动物和猴子实验看，灌洗数据和血清数据方向上应一致；灌洗数据可能更准确反映降低情况，但系统数据可能受肺外RAGE来源影响；灌洗数据能更好了解持续时间 [44][45] 问题3: 与强生就JNJ - 3989正在进行的研究有无讨论，强生何时做决定，若终止许可协议公司的考虑选项 - 公司暂无太多评论，理解强生是对HBV项目整体优先级调整，与公司候选药物无关；强生无 sublicense权但可转让，转让需公司批准，否则项目将回归公司；公司看好该项目，认为药物能达到设计效果，期待看到更多数据 [47] 问题4: RAGE和MUC5A的安全性和耐受性数据对递送系统的影响，不同项目雾化器系统是否相同，MMP7的给药频率 - RAGE和MUC5AC的安全性数据虽针对特定候选药物和靶点，但适用于更广泛平台，有助于支持肺部递送平台；三个肺部项目使用相同雾化器系统，比ARO - ENaC项目的更高效；MMP7在MAD队列初始给药间隔为每两周一次，SAD队列进行单次给药，后续给药方案需根据单剂量和多剂量给药后的降低持续时间确定 [51][52] 问题5: JNJ - 0795的靶点和进展情况，与强生的合作是否按项目进行，JNJ - 3989的情况对JNJ - 0795有无影响 - JNJ - 0795的靶点是PNPLA3，是NASH最具遗传学验证的靶点；该项目处于1期研究，包括SAD和MAD部分，预计本季度至少公布一些SAD数据；JNJ - 3989和JNJ - 0795属于强生不同部门，JNJ - 3989的情况对JNJ - 0795无影响 [54] 问题6: 二季度肺部项目数据对其他项目的意义，以及数据的风险降低程度 - 二季度肺部项目数据具有重大风险降低作用，这是肺部业务线首个临床数据；候选药物结构相似，若能良好耐受并进入肺上皮细胞，对未来候选药物有指示作用 [57] 问题7: AAT的3期注册研究样本量设定的依据和信心来源 - 武田的研究设计已在clinicaltrial.gov公布，其对活性治疗组采取保守假设，对安慰剂组假设不那么保守；结合预期标准差进行样本量和持续时间（106周）的计算，考虑到样本量、观察时间和患者群体（至少F2纤维化阶段的NAFLD患者），认为该研究能显示纤维化水平的益处 [59] 问题8: 肺部疾病中哪种细胞类型重要，如何平衡靶向肺上皮细胞与其他细胞类型，以及如何平衡抑制炎症调节因子与维持病毒保护功能 - 公司主要靶向肺上皮细胞及其衍生细胞类型，寻找这些细胞表达的疾病相关靶点；对于抑制炎症调节因子，如RAGE，系统存在冗余机制，沉默RAGE不会完全消除先天免疫系统功能 [62] 问题9: 肺部项目达到临床功能获益所需的降低水平 - 公司暂无答案，作为先驱者需在实践中学习该领域知识 [65] 问题10: 若强生归还HBV项目资产，公司的开发计划，以及是否考虑内部开发或寻找新合作伙伴 - 公司需查看强生掌握的所有数据后才能决定开发路径，相信该药物有前进方向，但在看到数据前无法确定具体路径 [67] 问题11: 何时能从强生获得更多信息和数据以做出决策 - 公司暂无答案，预计未来几周从强生获得更清晰信息 [70] 问题12: A1AT的3期研究中，160名患者、2年主要终点的情况下，活性组和安慰剂组纤维化的最小差异达到统计学意义的数值，以及对DUX4项目的风险缓解措施和信心程度 - 关于A1AT 3期研究样本量设定细节，可参考武田的研究设计和自然史数据与SEQUOIA研究数据的对比；对于DUX4项目，因DUX4表达和相关蛋白测量有挑战，公司通过慢性猴子研究获得毒理学覆盖，慢性大鼠研究结果即将出炉，可设计包含生物标志物、MRI和功能终点的研究 [73][75] 问题13: ARO - AAT的3期试验预计招募时间，以及是否会加快时间表 - 公司认为由武田负责该试验，不便发表意见，建议询问武田的预期 [79] 问题14: ARO - APOC3的心血管结局试验的样本量、持续时间，以及该资产在广泛人群中广泛应用需展示的心血管结局 - 公司刚开始与专家团队建立设计和执行该研究的治理机制，需完成2期研究并与FDA讨论后，才能更好确定研究设计；该研究可能是事件驱动型试验，后续会有更多信息 [81][82]