财务数据和关键指标变化 - 截至2022年12月31日，公司现金、现金等价物和有价证券为1.055亿美元，而2021年12月31日为1.502亿美元 [36] - 2022年第四季度归属于普通股股东的净亏损为1320万美元，2021年同期为1080万美元；2022年全年归属于普通股股东的净亏损为5050万美元，2021年全年为3350万美元 [37] - 2022年第四季度运营费用为1400万美元，2021年第四季度为1110万美元；2022年全年运营费用为5190万美元，2021年全年为3480万美元，增长主要由于IMM - 1 - 104推进至临床试验以及员工相关成本增加 [63] - 截至2023年2月27日，公司有26436109股流通股 [37] - 管理层预计公司现金、现金等价物和有价证券足以支持运营至2024年第四季度 [37] 各条业务线数据和关键指标变化 IMM - 1 - 104 - 2022年11月，该药物1/2a期试验首次给药 [17] - 公司预计2023年年中分享初始药代动力学（PK）和安全性数据，2023年下半年分享初始药效学（PD）以及更新的PK和安全性数据，2024年年中公布推荐的2期剂量和额外安全性数据，并定期更新试验进展 [7] - 在公司专有的人源化3D肿瘤生长试验中，测试的75个RAS突变模型中约85%（64个）对IMM - 1 - 104有反应，且每个观察到的RAS突变至少有一个模型有反应 [6] - 2022年在KRAS突变胰腺癌模型中，与sotorasib或adagrasib相比，IMM - 1 - 104在所有测试剂量和方案下观察到49% - 84%的肿瘤生长抑制，最高剂量下体重减轻不超过3% - 6% [31] IMM - 6 - 415 - 公司预计2023年第四季度向FDA提交该药物的研究性新药申请（IND） [59] - 该药物在RAS突变结直肠癌和非小细胞肺癌模型中，作为单药以及与检查点抑制剂联合治疗均显示出临床前活性，与免疫肿瘤药物联合使用可能克服MAP激酶通路的耐药性并提供更持久的反应 [59] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司目标是为大量癌症患者开发药物，专注于肿瘤学领域，暂停早期神经科学项目，集中资源发展肿瘤管线，该调整将公司预计的现金跑道延长一个季度至2024年第四季度 [3][28] - 公司采用“深度循环抑制”机制开发疗法，旨在提高治疗活性，同时改善耐受性和持久性，提出“通用RAS”概念，区别于其他公司针对特定RAS突变或广泛打击健康细胞中野生型RAS的方法 [22][23] - 行业内其他公司要么针对特定RAS突变开发药物，要么广泛打击但会影响健康细胞中的野生型RAS，而公司认为是时候采用更广泛的方法，开发具有通用RAS活性的药物 [4][39] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 管理层认为2023年有望成为公司的突破之年，有望成为对抗癌症的重要转折点 [139] - 公司对IMM - 1 - 104试验进展感到满意，临床研究人员对试验表现出极大热情，患者等待名单充足 [42][62] 其他重要信息 - 公司在2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）会议上展示2篇摘要，在癌症免疫治疗学会（SITC）年会上展示1篇摘要 [31] - 公司采用贝叶斯mTPI - 2剂量递增设计进行IMM - 1 - 104的1期开放标签研究，包括剂量递增阶段和剂量评估阶段，预计2024年年中确定推荐的2期剂量，随后进入2a期剂量扩展阶段，约160名患者分4个平行队列，分别评估RAS突变黑色素瘤、胰腺癌、非小细胞肺癌和结直肠癌的单药治疗效果 [34] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: IMM - 1 - 104试验目前给药患者数量以及2023年年中更新的数据范围 - 公司对试验进展满意，将按计划在2023年年中分享初始PK和安全性数据，后续按既定安排分享其他数据，但未透露目前给药患者数量 [42] 问题2: AACR海报包含的新增数据以及是否有与肿瘤类型或突变状态相关的特定趋势可用于指导临床试验患者选择 - 海报已在公司网站发布，关键亮点是在人源化3D肿瘤生长试验中约85%的RAS突变细胞系对IMM - 1 - 104有反应，每个突变至少有一个模型有反应；海报深入研究了多种肿瘤模型，这些模型经过3D肿瘤生长试验和体内研究验证，支持临床试验的广泛入组标准 [44][45] 问题3: 目前剂量递增使用的剂量，低剂量是否有治疗效果以及2023年年中或下半年更新数据中是否有疗效数据；计划在下半年分享的PD建模内容及关注的生物标志物 - 公司对试验进展满意并已提供详细数据分享时间指导；PD建模方面，公司将关注两个正交药效学检测，一个是基于诱导的外周血单核细胞（PBMC）检测，另一个是癌基因驱动的PD检测，重点关注MEK抑制剂水平下MAP激酶通路的减弱 [73] 问题4: IMM - 6 - 415目前收集的额外临床前数据、临床开发计划、1期试验设计以及与IMM - 1 - 104在肿瘤类型选择上的差异 - 此前SITC海报展示了该药物在RAS和RAS突变疾病中的单药及与免疫肿瘤药物联合治疗的反应；临床试验初期将专注于单药治疗，后续试验设计将适时公布；试验目标是整合MAP激酶通路的多个方面，包括RAS和RAS驱动的疾病 [77][78] 问题5: 根据本周AACR数据，哪些RAS突变治疗更具挑战性或更容易，以及3D肿瘤生长试验数据在啮齿动物模型和人类中的活性预期 - 公司未观察到P - KRAS、NRAS或HRAS不同位置的不同突变在对IMM - 1 - 104的敏感性或耐药性方面存在差异，因为药物靶向MEK，位于RAS下游；在3D肿瘤生长试验中反应较深的模型，如MIA PaCa - 2和SK - MEL - 2，在体内显示肿瘤消退，反应中等的模型，如A549和Capan - 2，在体内显示疾病稳定；预计KRAS胰腺癌和RAS黑色素瘤的单药治疗反应潜力最大，KRAS突变肺癌和结直肠癌也有良好的单药治疗潜力 [108][111][112] 问题6: 为什么IMM - 1 - 104对RAS突变的活性与特定RAS突变无关，与其他MEK抑制剂有何不同 - 第一代MEK抑制剂主要局限于RAS突变疾病且耐受性差，因为采用慢性抑制模式，会影响健康细胞中的MAP激酶通路，且易受CRAF - 旁路反馈回路影响；而IMM - 1 - 104能够阻断CRAF - 旁路，具有更高的CMAX和较短的半衰期，采用深度循环抑制机制，可在打击肿瘤的同时让通路重置，发挥MEK作为靶点的全部潜力 [92][93][117] 问题7: 是否在人源化3D肿瘤模型筛选中纳入传统MEK抑制剂，是否有差异 - 公司未在该问题上提供指导，但提到3D肿瘤生长试验结果在体内有良好的一致性，如在NRAS Q61R SK - MEL - 2模型中，IMM - 1 - 104显示中期肿瘤消退，而全剂量binimetinib效果甚微 [119] 问题8: 确定推荐的2期剂量是否是启动扩展队列的先决条件 - 理论上，在确定推荐的2期剂量之前开始2期试验较困难；公司为优化剂量，设置了内部称为1b期的剂量评估阶段，将提出候选剂量并进一步评估，确定最终剂量后再开始2a期 [97][98] 问题9: 基于IMM - 1 - 104的入组标准，预计主要入组的肿瘤组织学类型，以及在研究达到更有效或更高剂量时，预计早期临床活性出现的位置 - 公司1期试验入组标准广泛，不指定特定肿瘤类型，但已确定可能的2a期剂量扩展领域，临床研究人员熟悉相关数据，选择临床站点时也考虑了其在这些癌症类型方面的专业知识；临床研究人员正积极富集单药治疗提出的肿瘤类型 [124][133]