财务数据和关键指标变化 - 截至2022年3月31日，公司现金、现金等价物和有价证券为2.2亿美元，而2021年12月31日为2.703亿美元 [54] - 2022年第一季度运营费用为5760万美元，其中研发费用4790万美元，G&A费用970万美元，该期间运营现金消耗为4990万美元 [55] - 公司与Hercules Capital, Inc.达成2.5亿美元定期贷款安排，关闭时已提取5000万美元，还可根据里程碑和运营需求提取额外资金 [56][57] 各条业务线数据和关键指标变化 临床研究业务 - MAESTRO - NAFLD - 1研究中，80毫克和100毫克剂量组患者ALT较基线降低，p值分别为0.002和小于0.0001；80毫克组、100毫克组和安慰剂组中，ALT短暂升高超过正常上限3倍的患者比例分别为0.61%、0.31%和1.6% [24] - 治疗出现的3级及以上不良事件在80毫克组、100毫克组和安慰剂组的发生率分别为7.6%、8.9%和9.1%；因不良事件退出研究的比例分别为2.4%、2.8%和1.3% [25] - FibroScan CAP评分在resmetirom组较安慰剂组显著降低，p小于0.0001；FibroScan肝脏硬度在100毫克开放标签和双盲组均有明显降低；resmetirom组FibroScan VCTE或KPA降低的应答者比例较安慰剂组增加约44% [27][28][29] - MRE测量中，resmetirom治疗组KPA降低的应答者显著多于安慰剂组，各剂量组应答水平相似 [32] 公司战略和发展方向和行业竞争 战略方向 - 扩大临床开发计划，开展新的MAESTRO - NASH结局研究，评估resmetirom治疗代偿性肝硬化NASH患者的效果 [6] - 将MAESTRO - NASH活检研究中的1点纤维化减少提升为与NASH缓解并列的主要终点 [11] - 计划在MAESTRO - NASH第3阶段数据读出后建立美国以外的商业合作伙伴关系 [52] 行业竞争 - 若resmetirom按当前时间线获批上市，可能比其他产品早2 - 3年进入市场，有望成为NASH治疗的基础药物 [114] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为resmetirom有潜力成为治疗NASH伴肝纤维化患者的首款获批药物，新兴数据支持这一信念 [7] - NASH治疗市场有很大商业机会，公司通过市场研究深入了解市场动态，与关键利益相关者合作，推进健康经济学和结果研究，对商业战略和执行的进展感到满意 [47][49][52] - 市场已准备好接受NASH疗法，若MAESTRO - NASH数据积极，resmetirom作为首款上市药物，可能成为NASH治疗的支柱 [114] 其他重要信息 - 公司4篇resmetirom摘要被EASL国际肝脏大会接受为口头报告，MAESTRO - NAFLD - 1双盲数据作为最新摘要提交并被接受 [6][15] - 公司将在EASL会议后举办投资者活动 [16] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 纳入纤维化作为主要终点是否意味着采用分层非门控分析，以及是否有完整的0.05的α用于该主要终点 - 公司正在最终确定统计分析计划，暂不讨论α和分层等细节，但该设计与其他NASH研究类似，实现任一主要终点（NASH缓解或纤维化改善）都可使研究成功 [62][63] 问题2: 纳入纤维化作为主要终点的驱动因素是什么 - 公司早有此计划，目前是整合MAESTRO开发计划并最终确定；FDA关于MAESTRO - NASH结局研究的意见有助于支持确定临床获益的统计效力，也对MAESTRO - NASH第52周活检的统计计划有帮助 [64] 问题3: 预计在EASL会议上看到MAESTRO - NAFL的哪些其他数据集 - 会议将主要展示MAESTRO - NAFL的数据，包括主要终点、关键次要终点以及额外的安全性和探索性终点等信息 [67] 问题4: 新的MAESTRO - NASH结局研究的监管参与程度、潜在时间线、数据和估计成本如何 - FDA曾公开评论非肝硬化NASH的平行路径研究设计，公司与FDA进行了咨询和直接会议讨论策略和潜在方案；该研究预计在未来几个月启动，成本与700名患者、持续2 - 3年的研究相当，因采用非侵入性成像和生物标志物，设计相对简单，成本不会像MAESTRO - NASH早期研究那么高，且对整体项目有成本抵消作用；该研究应会在MAESTRO - NASH当前结局研究之前结束 [69][70][71][77] 问题5: MAESTRO - NASH结局研究计划采用一个剂量组（100毫克）还是两个剂量组 - 该患者群体的剂量正在协议最终细节中考虑，在正在进行的NASH肝硬化队列中，起始剂量为80毫克，部分患者接受100毫克，有相关先例 [78] 问题6: 公司在2期研究和MAESTRO - NASH中肝脏活检的读取方法是什么 - 公司使用两个中央读取器，与2期研究相同，二者结果一致；此前在EASL会议上展示过二者在NASH缓解判定上有良好相关性；PathAI使用人工智能读取2期活检研究也得到相同结果，公司认为有很好的计划来获得MAESTRO - NASH肝脏活检研究的可靠结果 [81][83][85] 问题7: 如何看待肝硬化患者群体的商业机会与早期NASH患者群体的比较 - 从可治疗患者群体、未满足需求和竞争格局三方面考虑，NASH伴代偿性肝硬化在美国的患病率约200万，预计到本十年末将增至350万，目前多数患者未被识别，但随着NASH药物进入市场，诊断率应会上升，可治疗患者群体可能很大；这些患者有很高的未满足需求；与NASH纤维化相比，该领域的研发管线较窄，公司对resmetirom在该群体中的商业潜力持乐观态度 [86][87][88] 问题8: 开放标签肝硬化队列中的事件率是否有改善，促使开展平行设计研究 - 开放标签队列中无安慰剂对照组，未提及事件率，但患者群体情况良好，安全性出色；从统计学上看，在治疗期间本应出现一些肝失代偿事件，但目前发生率极低甚至不存在；开展该试验更多是为了与FDA的平行试验设计保持一致，以便更快通过非侵入性评估获得终点结果 [93][94][98] 问题9: FibroScan和MRE测量在肝硬化队列中是否有显著差异，有何证据支持其抗纤维化活性数据 - 在应答者分析中，FibroScan有统计学显著差异，考虑到其较大的系数方差，能显示出差异很有意义；MRE更具特异性，能更准确检测肝脏中的胶原蛋白含量，异常扫描（大于2.9）有明显降低；在3期NASH活检研究中，纤维化改善的评估采用应答者分析，在早期群体中已有统计学显著差异；临床医生在resmetirom获批后可能更关注个体患者的应答者分析结果 [102][103][104] 问题10: 从市场调研中学到的市场动态有哪些新情况 - 公司通过查看患者索赔数据和保险索赔数据发现，约100万人可能已被识别并使用ICD - 10代码诊断为NASH，这对即将上市的疗法是个好消息；从实际情况看，NASH伴F2或更严重纤维化的患病率在过去十年从1.9%上升到6%，市场对NASH疗法的需求在增加；如果当前时间线顺利，resmetirom可能比其他产品早2 - 3年上市，有望成为NASH治疗的基础药物 [111][113][114] 问题11: 公司目前如何考虑潜在的联合疗法 - 公司对resmetirom作为单一疗法的商业潜力充满信心；现有数据显示，resmetirom在接受2型糖尿病背景治疗的患者中效果更好；NASH患者常同时服用多种药物，公司正在研究resmetirom与这些药物联合使用的增强效果；理想的NASH药物应口服、耐受性好、安全，能长期使用，不仅有组织病理学益处，还能改善肝外表现，resmetirom有潜力成为联合疗法的基础药物，公司将先确定其单药疗效，再逐步探索联合疗法 [117][119][120] 问题12: 为何现在将纤维化纳入主要终点，是否与NAFL到MAESTRO - NAFLD - 1研究中的观察有关，预计FDA和EMA是否会达成一致，对效力有何影响 - 这里是双主要终点，实现任一终点都有机会提交批准申请；公司基于2期数据和后续数据，认为resmetirom能降低纤维化生物标志物和活检中的纤维化程度，虽2期研究未达到足够样本量观察纤维化终点，但纤维化应答者有所增加，相信3期研究能实现该终点；通过开展第二个结局研究，公司获得了统计效力，使增加第二个主要终点的α情况基本平衡，因此将纤维化提升为主要终点是合理的 [127][128][129] 问题13: 肥胖市场与NASH市场的融合以及GLP - 1的使用增加对resmetirom在NASH市场的机会有何影响 - 当前2型糖尿病和肥胖的治疗范式存在很高的未满足需求，医生期待FDA批准的NASH特异性药物；resmetirom上市时，患者可能正在接受2型糖尿病和肥胖的背景治疗，但这不会降低其商业潜力；NASH市场规模大，能支持多种药物，resmetirom作为首个上市药物，在高未满足需求的市场中有优势；MAESTRO - NASH研究中有大量患者在稳定剂量的SGLT2s和GLP - 1s治疗下仍患有NASH，最终需看这些药物在3期研究中的表现，但不影响resmetirom的商业机会 [131][132][134]