财务数据和关键指标变化 - 2021年第四季度运营费用总计2280万美元，净亏损2280万美元；2021年全年运营费用总计7890万美元，净亏损7870万美元 [50] - 截至2021年12月31日的12个月，经营活动净现金使用量约为6000万美元，年末现金及投资为2.804亿美元 [51] - 随着ORIC - 101项目的终止，公司现金 runway从2024年上半年延长至2024年下半年 [12][51] 各条业务线数据和关键指标变化 ORIC - 101与恩杂鲁胺联用治疗转移性前列腺癌 - 确定ORIC - 101的推荐2期剂量（RP2D）为每日一次240毫克，与标准剂量恩杂鲁胺联用 [15] - 目标患者群体中12周疾病控制率（DCR）为33.3%，中位无进展生存期（PFS）为3.7个月，与未筛选患者群体的DCR和PFS无显著差异 [24] ORIC - 101与nab - 紫杉醇联用治疗晚期实体瘤 - 确定ORIC - 101与nab - 紫杉醇联用的RP2D为160毫克ORIC - 101，每周75毫克/平方米nab - 紫杉醇，三周用药，四周为一周期 [26] - 仅卵巢癌队列有一例确认的部分缓解，胰腺癌队列无客观缓解 [33] - 胰腺癌和卵巢癌患者的中位PFS分别为1.9个月和2.2个月 [34] 公司战略和发展方向及行业竞争 - 公司致力于攻克癌症耐药领域的高未满足需求，设计能快速做出数据驱动决策的试验，合理分配资源到最有前景的项目 [45] - 计划通过内部发现和外部业务拓展（BD）构建管线，涵盖依赖差异化生物学见解的一类新药靶点和针对已验证靶点的潜在同类最佳化学方法 [46] - 2021年为ORIC - 533、ORIC - 114和ORIC - 944提交三项新药临床试验申请（IND）或等效申请，预计2023年上半年获得这三个项目的初始数据 [10][47] - 发现研究团队在2021年推进两个先导优化项目，其中一个是针对乳腺癌的PLK4项目 [11][48] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 尽管ORIC - 101项目终止令人失望，但公司拥有强大且差异化的管线，有信心应对市场低迷 [9] - 公司将继续为癌症患者开发改变生活的疗法，预计2023年上半年提供三个正在进行的临床项目的数据更新 [49][54] 其他重要信息 - 两项ORIC - 101临床试验表明，糖皮质激素受体抑制剂可安全地与细胞毒性化疗和雄激素受体调节剂联用，且ORIC - 101能达到抑制目标受体的临床暴露水平 [35][36] - 未观察到足够临床益处可能是由于肿瘤异质性、耐药机制冗余或GR途径本身并非患者关键肿瘤依赖因素 [37][40] 问答环节所有提问和回答 问题1: 从机制上看ORIC - 101的理论为何失败，与Corcept在卵巢癌的研究结果差异原因 - 公司认为两项研究患者群体和治疗方式不同，自身研究要求患者接受过紫杉烷治疗并进展，而Corcept研究要求铂耐药；自身研究患者接受过更多前期治疗；自身研究方案无需预防性生长因子支持，而Corcept研究部分患者需要 [60][61][63] - 公司为组合疗法单臂研究设定高门槛，是为快速明确是否有信号并合理管理资源，且不使用生长因子支持从患者护理和商业可行性角度都很重要 [65][66] 问题2: ORIC - 101肿瘤不可知篮子研究有无可用于后续研究的发现，PLK4项目目标产品概况及为何选择乳腺癌群体 - 肿瘤不可知篮子研究中治疗了20名七种肿瘤类型患者，仅一例食管癌患者有部分缓解 [70] - PLK4项目目标产品概况是高效、高选择性，是关键合成致死途径，适用于乳腺癌，但具体细节需等待几周后ACR会议的海报展示 [71] 问题3: ORIC - 101在前列腺癌研究中，之前仍在治疗的四名患者情况，如何理解选定和未选定患者PFS相似结果，对ORIC - 944前列腺癌试验有无借鉴意义 - 之前四名仍在治疗的患者现已全部进展，治疗时间分别为2或3.7个月、7.1个月和9.2个月 [75] - 有AR耐药变异和谱系可塑性标记的患者进展迅速，排除后剩余患者PFS上升；按GR表达状态进一步细分时，因部分患者活检无肿瘤细胞致GR信息缺失，该组PFS较长可能因肿瘤负荷低，去除该组后GR高表达组PFS下降，导致选定和未选定群体无差异 [76][77][78] - ORIC - 944有单药活性潜力，EED抑制是新作用机制，对癌细胞是全新尝试；同时会有广泛的转化研究组件，以确定更适合EED抑制的目标患者亚群 [79][80][81] 问题4: 能否详细说明ORIC - 101研究中观察到的肿瘤异质性及实例，ORIC - 533是否在与制药合作伙伴讨论联合用药方案，联合用药策略如何 - 在前列腺癌研究中，通过基线和研究中的活检及循环肿瘤DNA分析，发现部分患者在研究过程中获得AR - V7、MiC、P10或TP53丢失等耐药机制，这些替代克隆在基线时可能较少，但在研究中生长 [85][86] - 公司与众多制药合作伙伴就管线项目有广泛讨论，但不评论具体项目的讨论情况 [87] - 对于ORIC - 533，如果单药有适度活性，将尽快探索联合用药，可能会与多种联合用药类别同时进行，几乎与单药研究并行开展 [88][90][91] 问题5: 导致ORIC - 101缺乏再致敏作用的二级耐药途径有哪些，CD73项目预计何时完成1b期入组及后续随访情况 - 二级耐药途径包括AR - V7、P - 10丢失、TP53丢失等 [97] - 由于CD73项目本季度才启动，目前未提供相关指导 [98] 问题6: PLK4项目中TRIM37扩增的机会和规模，ORIC - 114在1期研究中如何测量中枢神经系统（CNS）活性，未来是否计划招募活跃的脑转移患者 - PLK4项目相关市场规模和差异化细节需等待ACR会议海报展示，该项目来自内部发现，是潜在一类新药机会，有单药作用机制，适用于乳腺癌等肿瘤类型 [102][103][104] - ORIC - 114的1期研究在入组标准上更宽松，允许无症状的活跃脑转移患者入组 [105]