财务数据和关键指标变化 - 2022年第四季度研发费用为2190万美元，2021年第四季度为1620万美元；2022年全年研发费用为8290万美元，2021年全年为5660万美元 [5] - 2022年第四季度一般及行政费用为480万美元，2021年第四季度为460万美元；2022年全年一般及行政费用为2110万美元，2021年全年为1870万美元 [5][48] - 2022年第四季度净亏损2540万美元，即每股基本和摊薄亏损0.60美元，2021年第四季度净收入780万美元，即每股基本收益0.19美元和摊薄收益0.18美元；2022年全年净亏损1.019亿美元，即每股基本和摊薄亏损2.41美元，2021年全年净亏损4500万美元，即每股基本和摊薄亏损1.07美元 [48] - 截至2022年12月31日，公司拥有现金、现金等价物和投资约1.613亿美元，基于当前运营和发展计划，预计现有资金足以支持计划运营至2024年下半年 [61][68] 各条业务线数据和关键指标变化 154项目 - 已完成154在铂耐药卵巢癌患者中的1a期单药剂量递增临床试验，选择3mg/kg剂量推进到1b期联合治疗队列，预计2023年年中公布铂耐药卵巢癌患者单药剂量递增试验的完整数据以及与脂质体阿霉素联合治疗的初始数据 [46][49] - 在急性髓系白血病（AML）和高危骨髓增生异常综合征（MDS）患者的1a/1b期临床试验中，单药治疗队列按计划推进，2022年第四季度对阿扎胞苷联合治疗队列的第一名患者给药，预计2023年上半年公布单药和联合治疗剂量递增部分的初始数据 [4] SL - 279252项目 - 完成了评估其在晚期实体瘤和淋巴瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学、抗肿瘤活性和药效学的多中心开放标签临床试验，在入组PD1抑制剂经治患者至12和24mg/kg队列后，未观察到20%或更高的总体缓解率，决定停止该项目 [45] GADLEN平台 - 2022年第四季度推出两个临床前化合物，一个靶向CD20抗原用于自身免疫性疾病开发，另一个靶向B7 - H3抗原用于某些实体瘤开发 [62] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司临床重点是推进154项目，通过与其他药物联合治疗，期望在卵巢癌、AML和高危MDS等适应症中取得有临床意义的疗效，以区别于其他CD47抑制剂 [46][59] - 认为GADLEN平台因独特设计特征与目前开发的其他方法不同，将继续推进该平台的研究，计划在2023年短期内提供更具体的1期试验指导 [62][29] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 2022年是专注运营的一年，临床团队在推进154项目上表现出色，2023年有望成为数据丰富的一年，期待分享相关数据 [42][49] - 公司凭借经验丰富的团队、变革性科学和蛋白质工程以及财务资源，处于有利地位，有信心实现2023年的战略和企业目标 [50] 其他重要信息 - 公司与ImmunoGen合作，启动了一项1b期试验，评估154与mirvetuximab soravtansine联合治疗铂耐药卵巢癌患者的安全性、有效性和药代动力学，预计2023年下半年公布初始联合数据 [60] - 公司强调临床前开发和研发团队在2022年取得巨大进展，提拔Fromm和de Silva医生分别担任ARC和GADLEN平台研发工作的首席科学官 [69] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 154与阿扎胞苷联合研究在复发/难治性和一线治疗环境中的疗效预期，以及阿扎胞苷单独使用和联合154的疗效标准 - 初始试验主要入组维奈托克和HMA经治受试者，复发/难治性环境中的任何活性可能为一线治疗环境提供指导；在TP53突变AML患者一线治疗中，阿扎胞苷单独使用的完全缓解率预计在22%左右，联合治疗的完全缓解率期望达到40%左右；在高危MDS队列中，阿扎胞苷单独使用的完全缓解率较模糊，引用较高的反应率作为基准，联合治疗的完全缓解率期望达到50%左右 [20] 问题2: 选择154与脂质体阿霉素联合使用3mg/kg剂量的原因 - 该剂量在CD40和CD47结合方面实现了受体完全占据和饱和，从受体占据数据和药代动力学曲线的非线性可观察到；能最大程度诱导CD40驱动的药效学效应，如CD40表达细胞从外周血快速边缘池化，多种细胞因子快速诱导，且这些效应在3mg/kg剂量达到最大平台期，10mg/kg剂量未明显升高也未下降，该剂量区别于单作用CD47抑制剂，且无先前CD40激动剂的毒性或钟形剂量反应效应 [21][22] 问题3: 252项目的学习经验，特别是PK/PD方面与154的一致性 - 252项目完成了至24mg/kg剂量的递增，化合物耐受性良好，观察到剂量依赖性结合表达OX40的CD4细胞以及给药后这些细胞从外周血迁移；从TNF受体激动剂角度，252和154的耐受性和药效学效应有助于验证ARC平台的核心假设；与CD40激动剂相比，252在患者群体中免疫反应更安静，仅特定CD4阳性、OX40阳性细胞迁移，而CD40激动剂在剂量递增中导致多种细胞因子明显升高和更常见的输液相关反应，两种构建体的生物学差异表明是靶点介导的活性，这些学习经验将有益于其他化合物的开发 [11] 问题4: GADLEN平台两个临床前项目的优先级以及何时能看到更多数据或进展 - 考虑将B7 - H3分子用于肿瘤学开发，CD20分子用于抗体介导的自身免疫性疾病开发；初始临床研究旨在选择一个GADLEN分子最有可能区别于基于CD3的T细胞衔接器、抗原特异性抗体分子的适应症；正在研究表达B7 - H3的肿瘤，确保早期1期剂量递增研究入组的患者肿瘤可能表达信号配体；在自身免疫方面，表达CD20的B细胞会表达CD80或86形式的信号配体；公司将在2023年短期内提供该1期试验的具体指导 [28][29] 问题5: 154在3mg联合治疗队列中是否有3级或更高级别的肝毒性，以及AML和MDS联合治疗初始数据发布时的患者数量是否足以获得与其他CD47药物相比的良好客观缓解率 - 所有联合研究中的毒性特征与单药剂量递增中相似，未观察到分子间累积毒性，3mg/kg单药剂量递增研究中耐受性良好，也无细胞因子释放综合征或破坏性贫血的证据；AML和MDS剂量递增队列入组复发/难治性疾病患者，预计到年中每个单药和联合治疗队列超过20名患者，完成剂量递增后将开始一线治疗的扩展队列 [32][33] 问题6: 154与脂质体阿霉素联合治疗的展示范围更新，以及如何解读mirvetuximab在更广泛人群中的数据 - 预计到年中脂质体阿霉素联合治疗有10 - 20名患者，将分享安全性和有效性数据，临近时间会提供更明确指导；mirvetuximab在高表达组获批，公司入组25%或更高表达的患者，将按亚组查看反应，与ImmunoGen合作，根据其数据库确定有趣的反应率和反应持久性，预计到年底有40名患者的数据 [37]