财务数据和关键指标变化 - 2023年全年收入为1550万美元，2022年全年为250万美元，增长主要源于2023年开展的雷特综合征研发活动 [79] - 2023年全年研发费用为5680万美元，2022年全年为9120万美元，减少原因是研发人员数量减少、研发制造成本降低以及第三方研发咨询费用减少 [80] - 2023年全年净亏损为1.116亿美元，即每股亏损0.96美元，2022年全年净亏损为1.66亿美元，即每股亏损3.78美元，净亏损包含一笔3450万美元的非经常性非现金费用 [81] - 2023年全年一般及行政费用为3000万美元，2022年全年为3740万美元，减少主要归因于人员减少导致的薪酬费用降低以及公司保险和咨询费用减少 [90] - 截至2023年12月31日，公司现金及现金等价物为1.439亿美元，预计当前现金资源可支持计划运营费用和资本需求至2026年 [91] 各条业务线数据和关键指标变化 TSHA - 102项目 - 成人试验中，低剂量队列已完成两名患者给药，患者在多个临床领域有持续和新的改善，安全性良好 [24][50] - 儿科试验中，已对队列1的第一名儿科患者给药，预计2024年年中获得低剂量队列初始数据，下半年获得高剂量队列初始数据 [11][12] 公司战略和发展方向和行业竞争 公司战略和发展方向 - 2024年专注于在不同年龄段和阶段的雷特综合征患者中收集数据，完成两项试验A部分的低剂量和高剂量给药，为下一阶段研究提供信息 [83] - 加强临床和监管领导团队，推动TSHA - 102项目开发 [27][55] 行业竞争 - 目前尚无获批的针对雷特综合征基因根源的疾病修饰疗法，存在重大未满足医疗需求 [48] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为2024年将是变革性的一年，有望产生多个临床催化剂，期待提供更多进展更新 [83] - 对TSHA - 102的安全性和长期疗效感到鼓舞，其在不同基因型雷特综合征患者中具有持久和变革潜力 [86] 其他重要信息 - TSHA - 102获得英国药品和保健品监管局（MHRA）的创新许可和获取途径指定（ILAP），此前已获得FDA的快速通道指定、孤儿药和罕见儿科疾病指定，以及欧盟委员会的孤儿药指定 [13] - 独立数据监测委员会（IDMC）批准在青少年和成人试验中提前进行剂量递增，并批准对儿科试验队列1的第二名患者给药 [53][76] 问答环节所有提问和回答 问题1: 请设定对年中儿科数据的预期，以及如何看待初始更新与长期更新 - 儿科患者CGI - S严重程度范围可能在4% - 6%，与青少年和成人试验相似 年中可能有第一名患者4 - 6个月的数据、第二名患者2 - 3个月的数据，以及可能的第三名患者早期数据 [93][95] 问题2: 请说明患者1睡眠问题的背景、困难及基因治疗改善的原因 - 患者1有严重睡眠异常，基因治疗可能恢复了MECP2在睡眠中心的功能，帮助改善睡眠 [113][114] 问题3: 请说明患者1 RSBQ改善的机制及对该指标未来的预期 - 可能是减少类固醇后，易怒、睡眠和整体情绪得到改善，类固醇可能掩盖了部分益处 [109] 问题4: 请阐述对3岁至成人患者使用固定剂量的安全性和有效性，以及是否期望在中枢神经系统达到可比暴露水平 - 3岁儿童和成人的中枢神经系统液体积差异很小，基于临床前数据，IDMC和监管机构对使用固定剂量感到放心 [117] 问题5: 如果数据支持，注册试验会是什么样，MDRI是否可作为考虑指标 - 有多种临床试验设计途径和终点可供考虑，将在A部分研究后与FDA讨论，进一步明确终点和试验设计 [119][120] 问题6: 儿科试验第一名患者是否有与成人试验一致的改善迹象 - 第一名儿科患者现在更有意识、试图交流和发声，RSBQ中焦虑和夜间行为有变化，可能与类固醇耐受性有关 [126][127] 问题7: 请说明Astellas交易的结构、与项目的关系及确保公平交易的措施 - Astellas有独家谈判选择权，触发时间为约少数儿科患者有6个月数据后，可能是2025年的话题 协议不排除其他方提出主动报价，只需通知Astellas，其有能力进行反击 [131][159] 问题8: 如何看待高剂量的疗效结果，是否期望有更大提升 - 基于临床前数据有剂量反应，预计高剂量会转导更多细胞、产生更多MECP2，有更显著临床效果 [163] 问题9: 请说明成人患者使用类固醇的负担，以及标准治疗中是否会逐渐减少类固醇使用 - 免疫抑制或免疫调节一般不用于治疗雷特综合征，在基因治疗试验中使用类固醇是为了降低治疗初期的理论风险 [141] 问题10: 患者1和患者2在成人数据集中，一个指标改善而另一个指标持平，如何看待，其他指标未来是否有改善潜力 - RMBA由医院临床医生评估，RSBQ由家庭护理人员提供，问题不同 患者1在RSBQ中的焦虑和情绪改善未在RMBA中体现，患者2的RMBA改善由社交、沟通和癫痫驱动，RSBQ未涉及这些方面 [148][149] 问题11: 如何考虑研究中的患者入组和患者间间隔，何时能实现同时给药，目前患者间隔是多久 - 目前患者间隔42天和一次IDMC会议 有足够数据证明安全性和初步有效性时，会考虑向IDMC申请取消间隔 [133][155]