REL - 1017 - 202研究情况 - 2019年10月15日公司公布REL - 1017 - 202研究顶线数据，该研究为双盲、安慰剂对照2期临床试验，评估25mg和50mg两种口服剂量的REL - 1017作为重度抑郁症辅助治疗的安全性、耐受性和有效性[20] - REL - 1017 - 202研究中，62名受试者被随机分组，平均年龄49.2岁，平均汉密尔顿抑郁量表评分为25.3，平均蒙哥马利 - 阿斯伯格抑郁评定量表（MADRS）评分为34.0 [21] - REL - 1017的25mg和50mg治疗组在所有疗效指标上与安慰剂组相比有统计学显著改善，MADRS终点在第4天出现改善并持续到第7天和第14天，P值< 0.03，效应量为0.7 - 1.0 [22][23] REL - 1017相关3期临床试验进展 - 2020年12月20日公司宣布首个患者入组RELIANCE I 3期临床试验；2021年4月1日宣布启动RELIANCE II 3期临床试验；2021年10月4日宣布启动RELIANCE III单药治疗试验，预计随机入组364名患者，2022年年中完成[26][27] - 3期项目由两项姐妹、双臂、安慰剂对照临床试验组成，每项试验在美国55个临床地点进行，计划入组364名对标准抗抑郁药反应不足的MDD患者[32] - 预计未来12 - 18个月有多个关键里程碑，包括2022年年中RELIANCE III单药治疗MDD试验结果、2022年下半年RELIANCE I和RELIANCE II辅助MDD试验结果、2022年下半年RELIANCE – OLS（长期、开放标签）MDD研究结果[40] - REL - 1017目前处于重度抑郁症辅助和单一疗法治疗的3期试验[59] REL - 1017人体滥用潜力（HAP）研究结果 - 2021年7月27日公布的人体滥用潜力（HAP）研究顶线结果显示，REL - 1017的25mg、75mg和150mg三个剂量与活性对照药40mg羟考酮相比有高度统计学显著差异，p值< 0.001 [29] - 2022年2月23日公布的HAP研究顶线结果显示，REL - 1017的25mg、75mg和150mg三个剂量与活性对照药静脉注射0.5mg/kg氯胺酮相比有显著（30 +分）且统计学显著差异，与安慰剂统计学等效[31] 市场及疾病相关数据 - 2014年美国国立精神卫生研究所（NIMH）估计，美国1570万18岁及以上成年人在过去一年至少有一次重度抑郁发作，约一半确诊患者接受治疗，接受多达四种标准抗抑郁药治疗的患者中，33%未获得足够治疗益处[34] - 中枢神经系统疾病影响全球近20亿人，约占疾病总负担的40%[46] 公司财务数据 - 公司2021年和2020年净亏损分别约为1.257518亿美元和0.594564亿美元，截至2021年12月31日累计亏损约为3.050671亿美元[43] - 截至2021年12月31日，公司累计亏损约3.051亿美元，现金、现金等价物和短期投资约2.119亿美元[134] - 截至2021年12月31日，公司联邦、纽约州和纽约市净运营亏损（NOL）结转额分别约为9254.3万美元、9175.5万美元和9137.1万美元，分别于2027年、2032年和2032年开始到期，联邦NOLs抵扣限额为应税收入的80%[138] - 公司未来几年预计持续净亏损，因研发、临床试验、租赁设施和招聘人员等费用增加[134] 公司专利及独占权情况 - 公司拥有超过50项与REL - 1017多种用途相关的已授权专利和待审批专利申请，d - 美沙酮获FDA孤儿药认定，获批后有7年营销独占权，欧盟部分产品最多有10年市场独占权，REL - 1017在美国有5年加6个月独占权，在欧盟最多有10年独占权[48] - 公司获得了艾司美沙酮用于治疗重度抑郁症辅助治疗的快速通道指定，但不保证比传统FDA程序更快获批，FDA可撤回指定[174] - 公司获得了艾司美沙酮用于治疗带状疱疹后神经痛的孤儿药指定，但不一定能获得或维持孤儿药独占权，且独占权不一定能有效保护产品免受竞争[175][178] - 公司预计若艾司美沙酮获批，在满足特定条件下可获得5年独占权，但因提交新药申请时间可能晚于2022年10月1日，若法规不修改则无法获得[179] 公司许可协议情况 - 公司因先前收购承担义务，对非分许可方销售的许可产品净销售额支付最高2%的特许权使用费，从分许可方获得的特许权使用费按较高规则支付，首次商业销售单活性成分产品和多活性成分产品分别支付最高400万美元和200万美元的里程碑付款[49] - 公司与Dr. Charles E. Inturrisi和Dr. Paolo Manfredi的许可协议中，支付18万美元前期不可退还许可费，每季度支付4.5万美元，许可产品净销售额最高支付2%的分层特许权使用费，分许可获得的对价最高支付20%的分层付款[50] - 公司与Wonpung Mulsan Co的许可协议获得150万美元前期许可费，对两款许可产品净销售额最多赚取12%的特许权使用费[53] - 公司与Arbomentis, LLC的许可协议支付1270万美元前期费用，潜在里程碑付款总计最多约1.6亿美元，许可方有低个位数百分比的净销售特许权使用费[54] 艾司美沙酮研究情况 - 公司正在评估esmethadone作为MDD一线单药治疗的效用，未来可能探索不宁腿综合征等其他适应症[40] - 艾司美沙酮在随机2期试验中显示出强大且高度显著的疗效，7天达到主要终点，4天起效，效果持续到14天[59] - 公司已完成艾司美沙酮的1期安全性研究，在三项独立的临床前动物模型中证实了其在抑郁症方面的强大临床活性信号[59] 药品审批法规相关 - 新药上市申请（NDA）提交后，FDA需60天决定是否受理，标准审评的新药分子实体（NMEs）在提交NDA后12个月内完成审评，非NMEs为10个月，优先审评可申请，审评过程可延长3个月[64] - 罕见病药物（影响美国少于20万患者）获孤儿药认定后，首个获批的NDA申请者有7年独家销售期，还有税收抵免和免申请费等福利[72] - 临床研究结果披露可在试验完成后最多延迟2年[73] - 符合条件的NDA持有者按《儿童最佳药品法案》可获6个月排他期延长[75] - ANDA申请者对橙皮书中获批产品的专利需进行认证，若提供Paragraph IV认证，NDA和专利持有者可在45天内发起专利侵权诉讼，FDA在30个月、专利到期、诉讼和解或侵权案有利判决前不批准ANDA[80] - 新化学实体（NCE）获批NDA后有5年市场排他期，排他期结束前1年可提交含Paragraph IV认证的ANDA[81] - 非外消旋药物满足一定条件可获NCE排他期，且获批后10年内FDA不批准其在消旋药物已获批治疗类别中的使用[82] - NDA获批后，相关药物专利所有者可申请最多5年的专利延期，总专利期限不超14年，仅一个专利可延期[84] - 对于可能在申请阶段到期的专利，所有者可申请临时专利延期，每次延长1年，最多可续4次，每次获批后，获批后专利延期减少1年[84] - 儿科研究数据在NDAs或其补充申请中需提供，FDA可给予全部或部分豁免或延期，《儿科研究公平法案》对获孤儿药认定的药物有例外规定[74] 公司人员情况 - 截至2021年12月31日，公司共有10名员工[106] - 截至2021年12月31日，公司员工约60%为女性[107] - 2021年公司聘请第三方顾问评估薪酬实践，未发现基于性别、种族等特征的薪酬差异[109] - 2020年3月公司将员工转移至远程工作环境，继续支付因新冠缺勤员工工资并避免裁员[110] - 公司目前仅有10名全职员工，需招聘更多专业人员[140] - 公司未来成功依赖关键员工，若关键人员离职将产生重大不利影响[139] 公司基本信息 - 公司主要行政办公室位于佛罗里达州珊瑚阁庞塞德莱昂大道2222号3楼，电话(786) 629 - 1376，网站www.relmada.com [104] - 公司根据1934年《证券交易法》向美国证券交易委员会提交的报告可在华盛顿特区F街东北100号的公共参考设施查阅和复制[105] 公司监管相关 - 生物技术公司活动受美国联邦、州和地方当局监管，违反相关医疗保健法律可能面临重大处罚[93][99] - 美国《综合药物滥用预防和控制法》将受控物质分为五类，不同类别监管要求不同[87] - 美国缉毒局每年为特定地点、活动和受控物质时间表颁发注册，注册设施需遵守安全、记录保存等要求[86][88] - 美国缉毒局每年为一类、二类和某些三类受控物质设定生产配额，制造商不得超量生产[90] - 医疗改革可能导致药品覆盖范围和报销水平降低、回扣增加及价格下行压力[102] - 公司产品的保险覆盖和报销情况存在不确定性，第三方支付方报销减少且流程复杂[103] 公司面临的风险分类 - 公司面临的风险分为业务、临床和监管、知识产权、政府监管、依赖第三方、普通股所有权六类[112] 公司产品开发风险 - 公司唯一处于临床开发的产品候选药物是用于MDD辅助治疗的esmethadone（REL - 1017），其未来监管和商业成功面临诸多风险[120][121] - 药物开发和审批过程漫长且昂贵，公司缺乏后期临床试验经验，可能无法及时完成试验[122] - esmethadone临床试验可能面临无法获得足够疗效和安全性证据、结果未达审批标准等问题[123] - 药物临床试验失败率高，前期试验结果不能预测后期结果，小样本试验结果可能有较大变异性[125] - 即便获得esmethadone的监管批准，也可能有使用限制，公司可能无法成功开发或商业化该药物[126] - 公司与Licensor签订的esmethadone许可协议在特定情况下可能终止，限制了公司对CEO的人事决策[128][130] - 许可协议可能具有反收购效果，若不遵守协议条款，公司使用专利的权利将被终止[131] 公司运营相关风险 - 公司国际商业化面临诸多障碍，如难以找到合适合作伙伴、难以获得外国监管批准等[133] - 公司运营历史有限，评估其前景的历史财务数据不足，盈利潜力未经验证[135] - 公司使用净运营亏损结转和某些其他税收属性的能力可能受限，所有权变更可能触发限制[138] - 公司扩张业务可能面临资源紧张、收购风险、业务中断等问题[141][142][144] - 新冠疫情和俄乌冲突可能对公司业务造成不利影响，如临床研究延迟、难以获得监管批准、难以筹集资金等[146][155] 临床试验相关风险 - 临床研究中抑郁症的主要衡量指标是主观的，受不可控因素影响，结果难以预测，已完成的动物研究和临床试验结果不一定能预测未来试验结果[163] - 临床试验完成可能因确定试验地点、患者招募和入组、患者退出率、患者监测时间等因素延迟，影响药物获批和商业化时间并增加成本[165][167] - 公司目前开展临床试验有保险，但无产品责任保险，商业化后可能面临产品责任索赔，且可能无法以合理成本获得保险[171] - 若药物获批，公司和合作伙伴将面临FDA持续监管要求，包括安全报告、上市后研究等，不遵守可能面临处罚[172] - 美国缉毒局通过配额系统限制公司部分药物活性成分供应，配额可能不足以完成临床试验或满足商业需求，导致试验延迟[170] - 公司产品含受管制物质，供应受限且使用可能引发公众争议，政治压力和负面宣传会影响产品推出和营销[182][183] - 若公司未能遵守CSA或DEA法规，或合规成本过高，可能对业务产生不利影响[184] - 供应商供应不足可能导致药品开发、临床试验、NDA提交、NDA批准或成品商业销售显著延迟[187] - 产品修改可能需要新的NDA批准，额外临床试验会增加支出并影响经营结果[188] - 药品开发、制造或临床试验的延迟会增加成本并推迟创收能力[189] - 临床试验的启动和完成可能因多种原因中断，影响产品商业前景和创收能力[190] - 成功开展临床试验需要大量患者参与，但合适患者难以招募[191] - 不良安全结果可能影响临床试验开展或产品获批，导致成本增加和业务受损[194] - 消旋美沙酮的盒装警告使公司在依美沙酮3期临床试验中评估其心脏安全性，不良结果可能影响公司运营[195] - 依美沙酮可能需要REMS，这会增加产品商业化成本，未充分解决风险可能阻碍或延迟产品获批[196] 公司竞争及知识产权风险 - 公司产品面临激烈竞争，竞争对手在资金、研发、开发能力等方面具有优势[197] - 公司业务依赖知识产权保护，但专利地位不确定，可能面临侵权诉讼和权利终止风险[201] - 公司面临知识产权风险，包括他人可能制造类似产品、独立开发替代技术、专利申请不获批、已获专利无竞争优势或被判定无效不可执行等[211] 公司数据及法规合规风险 - 公司依赖信息技术系统，若系统故障或遭遇安全问题，可能严重影响开发项目、声誉、业务、财务状况及运营结果，虽暂无重大事故，但潜在成本可能巨大[210] - 未能遵守隐私或数据安全相关法律法规，可能导致政府执法行动、私人诉讼、其他责任及负面宣传，增加产品和服务成本，限制使用和采用[213] - 数据处理监管不断演变，新法规解释不同且辖区间可能不一致，公司或合作伙伴需承担额外合规成本，竞争力受限[213] - 违反美国和国际数据隐私保护法律法规，会导致政府执法、私人诉讼和负面宣传，影响运营结果和业务，患者和提供者可能限制信息使用和披露[214] - 公司运营和与客户、提供者及第三方付款人的关系受反回扣、欺诈和滥用等医疗保健法律法规约束，可能面临刑事制裁、民事处罚等[215] - 美国联邦和州医疗保健法律法规限制包括反回扣法规、虚假索赔法、HIPAA、医师付款阳光法案等[216] - 类似的州和外国法律法规可能适用于涉及非政府第三方付款人的销售或营销安排及索赔，部分州法律要求制药公司遵守行业合规指南并报告相关信息[217] - 确保业务安排符合医疗保健法律法规需大量成本，若运营违规，公司可能面临重大处罚、声誉损害、利润减少等后果[218] - 若合作的医生或医疗保健提供者违规，他们可能受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外[218]