公司业务概述 - 公司是临床阶段生物制药公司，开发癌症疗法管线，包括SNDX - 5613、axatilimab和entinostat[23][30] - 公司2005年在特拉华州注册成立，2011年在英国设立全资子公司，2014年在美国设立全资子公司[144] 各产品管线进展 - SNDX - 5613的IND申请于2019年第二季度获FDA批准，AUGMENT - 101试验预计2021年上半年完成一期入组，总入组最多132人[25][34] - axatilimab的AGAVE - 201试验于2021年1月开始招募，计划入组最多210人，预计2023年公布顶线数据[29][38] - SNDX - 6352 - 503试验一期于2020年第四季度完成17名患者给药，剂量为每两周0.15mg/kg、0.5mg/kg、1.0mg/kg和3.0mg/kg以及每四周3.0mg/kg[37] - SNDX - 6352 - 503试验二期预计2021年第一季度完成约20名患者入组[37] - SNDX - 6352 - 502试验入组47名晚期实体瘤患者，确定了axatilimab单药及与Imfinzi联用的安全性、药代动力学和药效学活性及二期所需剂量[40] - entinostat在超1200名癌症患者临床试验中显示出良好安全性，半衰期长可每周给药一次[41] - 公司计划2021年下半年启动SNDX - 5613与化疗的联合试验及与其他抗白血病药物的联合试验[31] - 公司正在开发的SNDX - 5613针对复发/难治性急性白血病的1/2期临床试验需及时完成[159] - 公司正在开发的阿昔替尼单抗作为单药治疗慢性移植物抗宿主病的1/2期临床试验需及时完成[159] - 公司计划对SNDX - 5613开展1/2期临床试验，1期评估安全性、耐受性和药代动力学并确定2期推荐剂量，2期将在三个扩展队列评估其完全缓解率[161] - 公司计划对axatilimab开展1/2期临床试验，用于治疗至少接受过两种先前疗法但失败的活动性慢性移植物抗宿主病患者，公司认为已证明其有足够疗效值得继续开发[162] - 2020年4月公司公布了SNDX - 5613的1/2期临床试验中期数据，中期和初步数据可能会随更多患者数据的获得而改变[164] 产品管线优先级调整 - 公司已降低entinostat开发优先级，但可能探索其潜在治疗领域[23][31] - 2020年5月E2112试验未达主要终点，公司决定降低恩替司他项目优先级[44] - 2020年5月公司宣布E2112试验在3期临床试验中未达到主要终点，决定将恩替司他项目降为次要优先级[157] 资金与运营支持 - 公司预计截至2021年3月11日的现金、现金等价物和有价证券至少能支持未来12个月的运营计划[48] 疾病市场数据 - 约10%的AML和ALL患者存在MLL重排，全球每年发病约5000 - 7000例[51] - NPM1突变在AML中约占30%，每年发病约20000例[54] - 约40%的异基因造血干细胞移植受者会发生cGVHD，美国约有14000例患者[57] - Imbruvica治疗cGVHD的总体缓解率为68%，48%的缓解持续20周以上[57] 合作协议与付款义务 - 公司与ECOG - ACRIN的临床试验协议，截至2020年12月31日累计付款义务约2470万美元，剩余义务320万美元[63] - 公司与NCI关于恩替司他的合作协议将于2023年5月21日到期，预计届时续约[62] - 公司为ECOG - ACRIN临床试验提供前期付款70万美元，后续里程碑和时间付款最高各100万美元[63] - 2016年第二季度至2018年第四季度，公司与ECOG - ACRIN协议的合同义务增加530万美元[63] - 公司与Kyowa Kirin的协议中，获1750万美元预付许可费，对方以约750万美元购买536,049股B - 1系列优先股，还可能获最高5000万美元开发和监管里程碑付款及最高2500万美元销售里程碑付款，首名患者入组试验触发500万美元里程碑付款[70] - 公司与拜耳的许可协议中，支付了200万美元的前期许可费，开发和营销获批里程碑付款最高约5000万美元，销售里程碑付款最高1亿美元，还需支付分级个位数净销售特许权使用费[92][94] - 公司与UCB的许可协议中，2016年第三季度支付了500万美元的不可退还前期付款，开发和监管里程碑付款最高1.195亿美元，销售里程碑付款最高2.5亿美元，商业化后需支付低两位数销售特许权使用费[97] - 公司与Vitae的许可协议中，2017年第四季度支付了500万美元的不可退还前期付款，开发和监管里程碑付款最高9900万美元，销售里程碑付款最高7000万美元，商业化后需支付低个位数到低两位数销售特许权使用费[99][100] - 公司2020年7月因UCB许可协议的开发和监管里程碑，记录了200万美元研发费用并于当年12月31日支付[97] - 公司2019年6月因Vitae许可协议的开发和监管里程碑，记录了400万美元研发费用，该费用加利息于2020年5月支付[100] - 2007年3月公司与拜耳达成许可协议，获得恩替司他全球独家开发和商业化许可，2012年5月制造权和责任转移给公司[91] - 2016年7月公司与UCB达成许可协议，获得axatilimab全球可转授独家许可[96] - 2017年10月公司与Vitae达成许可协议，获得Menin资产全球独家可转授许可[99] 专利情况 - 截至2020年12月31日，Axatilimab物质组成专利组合有2项已授权美国专利、7项已获批非美国申请、8项已授权非美国专利和23项非美国待批专利申请，相关专利2034年8月或之后到期[78] - 截至2020年12月31日，Menin资产专利组合中，授权美国专利预计2037年6月或之后到期，若待批申请获批，专利2037年6月至9月到期[83] - 截至2020年12月31日，Entinostat自有专利组合若待批申请获批，专利2029年4月至2039年5月到期[85] - 2019年12月31日，从Bayer许可的专利组合有7项已授权美国专利、62项已授权非美国专利和17项非美国待批专利申请[86] - 从Bayer许可的RE39,754专利初始期限2017年9月到期，'166专利再版为RE45,499，2029年8月到期[86][87] - 从Bayer许可的62项外国授权专利中，26项是'166专利外国对应专利，37个国家验证欧洲专利，9个国家验证欧亚专利，17项待批外国申请中15项是'166专利对应申请[88] - 公司拥有与NCI合作产生的知识产权，有独家选择权获得NCI产生的相关知识产权商业化许可，并授予美国政府非独家许可[67] - 在美国，公司预计根据1984年《药品价格竞争和专利期限恢复法案》，为涵盖新化学实体的专利申请最长5年的专利期限延长[90] 公司运营策略 - 公司计划在美国建立商业基础设施，依靠内部资源和第三方关系管理销售、营销和分销，美国以外依靠现有和潜在合作伙伴[73] - 公司目前依靠第三方合同制造商进行临床前研究和临床试验，若产品获批，将与第三方和备用制造商签订商业生产协议[74][75] 监管相关规定 - FDA收到NDA或BLA申请后60天内决定是否受理，受理后标准审评时间为10个月，优先审评时间为6个月[114][115] - 产品获批后可能有特定限制，如特定疾病状态、患者群体和剂量限制，或需进行4期试验、实施REMS计划[119] - 公司产品获批后需接受FDA持续监管，包括记录保存、不良事件报告和提交年度报告[122] - 生物制药制造商需向FDA和州机构注册设施，接受定期检查，不符合cGMP等要求可能导致严重后果[123] 市场与报销相关 - 公司产品销售依赖第三方支付方的覆盖和报销，覆盖决策和报销率受多种因素影响，可能影响产品市场和公司盈利[126] - 政府和第三方支付方对医疗产品价格的限制和监管，可能对公司产品销售和运营结果产生不利影响[127] - 产品进入第三方支付方药品目录竞争激烈，会带来降价压力，获取覆盖和报销耗时且成本高[128] 法律法规限制 - 联邦和州的欺诈与滥用、数据隐私和安全等法律限制制药行业商业行为，违反可能面临重大处罚[130] - 公司产品在国外销售可能需遵守类似外国法律和法规，包括上市后要求、反欺诈和数据保护等[133] - 美国《平价医疗法案》等医疗改革措施可能影响公司产品获批、上市后活动和盈利[134] - 联邦反回扣法禁止相关人员为诱导或奖励联邦医疗保健计划支付的物品或服务转诊而提供报酬[221] - 联邦虚假索赔法对虚假或欺诈性索赔施加刑事和民事处罚[221] - 联邦HIPAA及HITECH法案对涉及个人可识别健康信息的使用和披露的实体施加义务[221] - 联邦医师支付阳光法案要求特定制造商向CMS报告与医生等的支付或价值转移相关信息，2022年起还需报告向特定医护人员的支付信息[221] - 类似的州和外国法律法规适用于销售或营销安排及非政府第三方支付方报销的医疗保健项目或服务索赔[221] - 州和外国法律要求制药公司遵守行业自愿合规指南、限制向医疗保健提供者的付款等[221] - 州和外国法律要求药品制造商报告与医生等的支付和营销支出相关信息、药品定价信息等[221] 员工情况 - 公司有43名全职员工，其中28人主要从事研发活动，13人拥有医学博士或哲学博士学位[142] 医疗政策变化 - 2017年《减税与就业法案》自2019年1月1日起废除《平价医疗法案》对未维持医保覆盖人群的“个人强制保险”税[136] - 2020年联邦支出法案自2020年1月1日起永久取消《平价医疗法案》对高成本雇主赞助医保的“凯迪拉克”税和医疗器械税，自2021年1月1日起取消健康保险公司税[136] - 特朗普政府2020年7月24日和9月13日发布与处方药定价相关行政命令，FDA于2020年9月24日发布最终规则，自2020年11月30日起为各州制定和提交从加拿大进口药品计划提供指导[137] - 美国卫生与公众服务部2020年11月20日最终确定一项规定，取消医保D部分药品制造商向计划赞助商降价的安全港保护，拜登政府将该规则实施时间从2022年1月1日推迟至2023年1月1日[137] - 2020年11月20日CMS发布临时最终规则实施特朗普政府“最惠国待遇”行政命令，将医保B部分某些医生给药的支付与其他经济发达国家的最低价格挂钩，自2021年1月1日起生效，2020年12月28日该规则被法院发布全国初步禁令阻止实施[137] - 《2018年两党预算法案》自2019年1月1日起，将参与医疗保险D部分的制药商的销售点折扣从50%提高到70%[207] - 《2011年预算控制法案》规定自2013年起，每个财政年度对医疗保险提供者的付款总额最多削减2%，后《2018年两党预算法案》将该削减措施延长至2030年，2020年5月1日至2021年3月31日临时暂停[208] - 《2012年美国纳税人救济法案》减少了对几种类型提供者的医疗保险付款，并将政府追回对提供者多付款项的诉讼时效从三年延长至五年[210] - 特朗普政府发布的医疗保险B部分某些医生给药的付款规则原定于2021年1月1日生效，2020年12月28日被法院发布全国初步禁令阻止实施[211] - 特朗普政府关于医疗保险D部分制药商降价规则的实施被拜登政府从2022年1月1日推迟到2023年1月1日[211] 产品授权与合作风险 - 公司将entinostat分别授权给Kyowa Kirin Co., Ltd.在日本和韩国、Eddingpharm Investment Company Limited在中国和部分亚洲国家开发和商业化，这些被许可方的临床试验结果可能影响entinostat在全球的开发和商业化[166] - 公司于2016年7月与UCB Biopharma Sprl签订许可协议获得axatilimab全球独家许可，公司依赖UCB履行协议义务，若第三方许可协议终止，公司开发、制造、商业化或销售axatilimab的权利可能终止[168] - 公司的合作可能使其承担大量资源支出、股权稀释、承担负债等风险，合作方可能影响产品开发和商业化进程[169] 监管批准风险 - 获得FDA和外国监管机构的监管批准通常需要多年时间，且具有不确定性，公司尚未获得任何产品候选药物的监管批准[172] - 由于COVID - 19大流行，公司与监管机构的互动可能延迟，产品候选药物可能因多种原因无法获得监管批准[173] - 即使产品候选药物获得监管批准，也可能因市场接受度不足、第三方支付方覆盖和报销问题而无法实现商业成功[176] 生产与供应风险 - 公司依赖第三方供应商制造和分销临床药物供应，未来也将依赖第三方进行商业制造和分销，公共卫生流行病可能影响供应商履行义务[178] - 第三方制造商若无法满足监管要求，公司可能需寻找替代生产设施，阻碍产品开发、获批和上市[180] 产品获批后风险 - 产品获批后仍面临监管难题，监管机构可能要求标签更改、实施REMS策略或进行上市后研究[181] - 美国对获批产品的广告和推广审查严格，违规推广可能面临诉讼和制裁，涉及超10亿美元罚款[184][187] - 产品候选药物的不良副作用可能导致试验中断、获批延迟或被拒，获批后也可能引发多种负面后果[188][189] - 未能在国际司法管辖区获得监管批准，将无法在美国以外市场销售产品，且获批过程可能面临延迟和成本问题[191] 市场竞争风险 - 公司面临来自其他生物技术和制药公司的激烈竞争，许多竞争对手资源更丰富、经验更丰富[192][194] - 2017年伊布替尼成为首个获批用于慢性移植物抗宿主病的药物，KD - 025和鲁索利替尼若获批可能与阿沙替尼竞争[192] - SNDX - 5613有望成为MLL - r ALL、MLL - r AML和NPM1突变AML患者的首个特定疗法[193] 人员相关风险 - 员工、顾问和合作伙伴的不当行为可能导致公司面临罚款、制裁和声誉损害[197] - 公司需吸引和