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Akebia Therapeutics(AKBA) - 2019 Q4 - Annual Report

产品供应协议 - 奥鲁昔(Auryxia)原料药由Siegfried Evionnaz SA(两个工厂)和BioVectra Inc.(一个工厂)供应,药品由Patheon Manufacturing Services LLC(Thermo Fisher)(三个工厂)供应,协议有最低采购要求[91] 合作许可协议 - 2016年12月18日,公司与大冢制药(Otsuka)就vadadustat在美国的开发和商业化达成合作许可协议,大冢支付1.25亿美元预付款,预计提供2.668亿美元以上额外资金,公司可获最高1.9亿美元开发和监管里程碑付款及最高5.75亿美元商业里程碑付款[97][98] - 2019年第二季度,公司要求大冢将全球开发成本资助比例从52.5%提高到80%,额外资金可抵扣未来付款,但每年抵扣不超50% [98] - 2017年4月25日,公司与大冢就vadadustat在部分美国以外地区达成合作许可协议,预计大冢支付至少2.872亿美元,公司可获最高1.32亿美元开发和监管里程碑付款及最高5.25亿美元商业里程碑付款,大冢支付10% - 30%分级特许权使用费[101][103] - 2015年12月11日,公司与三菱田边制药(MTPC)就vadadustat在日本和部分亚洲国家达成合作协议,MTPC最高支付2.45亿美元,支付最高20%分级特许权使用费,报销约2050万美元日本2期研究开发成本[104][106] - 2017年9月,公司同意为MTPC提供使用全球3期vadadustat项目数据在日本获得监管批准的选择权,若行使,MTPC最高支付2500万美元[107] - 2017年5月12日,公司与维福制药(Vifor Pharma)达成许可协议,维福支付2500万美元里程碑付款后,协议生效,公司与维福按利润分成[108] - 2017年2月9日,公司与杨森制药(Janssen)达成研究许可协议,支付100万美元现金和价值约340万美元认股权证,杨森最高获1650万美元开发里程碑付款和2.15亿美元商业里程碑付款及低至中个位数分级特许权使用费[110][112] - 2019年4月17日,公司与Panion & BF Biotech, Inc.达成第二次修订和重述许可协议,Panion可获公司许可地区销售的中个位数百分比特许权使用费,公司可获Panion许可地区净销售的中个位数百分比特许权使用费[115] - 2007年9月公司与JT和鸟居制药签订分许可协议,2009年6月8日修订,2013年6月再次修订[119] 特许权使用费收入 - 2019年,Panion因奥鲁昔在美国的销售以及JT和鸟居(Torii)在日本的Riona净销售获得1.02亿美元特许权使用费[117] - 2014年1月JT和鸟居制药获柠檬酸铁制造和营销批准,5月产品在日本上市,公司可获分层两位数百分比特许权使用费,最高可达15%左右,特定年度净销售里程碑可达5500万美元,2019年12月31日止十二个月记录特许权使用费收入590万美元[120] 专利情况 - 瓦达度司他在美国有11项已授权专利,全球多地有已授权或待决专利,预期到期日在2027 - 2034年加上国家法律允许的延期或调整[125] - 瓦达度司他制造工艺等方面专利和专利申请预期到期日在2032 - 2040年,不包括可能的专利期限延长或调整[126] - 奥瑞希奥在美国有15项列入橙皮书的已授权专利,预期到期日在2020 - 2030年加上可能的专利期限延长[128] - 公司向日本合作伙伴分许可的日本专利和待决专利申请预期到期日在2022 - 2027年[129] - 公司收到关于奥瑞希奥仿制药申请的IV段认证通知信,已提起专利侵权诉讼并与一家仿制药申请者达成和解许可协议,还有一项关于奥瑞希奥欧洲专利异议程序的上诉正在进行[130] - 公司为美国专利号8,299,298、8,093,423等5项涵盖Auryxia的专利申请了专利期限延长,若获批可使用其中一项的延长期限,但无法确保能获得[144] - 公司已为美国专利号5,753,706申请并获得临时专利期限延长,该专利当前到期日为2021年2月3日,临时专利期限每次延长1年,最多可续期4次,每次获批后,批准后的专利延长期限减少1年[145] - 2014年10月,日本专利局批准了公司 sublicense人JT为日本专利号4964585和4173553申请的专利期限延长,这两项专利将分别于2025年11月和2022年11月到期[146] 市场竞争情况 - vadadustat若获批上市,将面临来自Amgen、Johnson & Johnson等公司的竞争,还有FibroGen、GlaxoSmithKline plc等公司的HIF - PHI产品候选药物也可能构成竞争,FibroGen的roxadustat已在日本和中国部分地区上市,FDA对其NDA的PDUFA日期为2020年12月20日,预计Astellas将在2020年第二季度在欧盟提交MAA申请[149] - 注射用ESA的生物仿制药将对vadadustat构成额外竞争,欧洲已有多款注射用ESA生物仿制药,美国辉瑞的Retacrit®于2018年5月获FDA批准,11月由Vifor Pharma推出[150] - Auryxia在美国高磷血症适应症方面与Renagel®、Renvela®等多种磷酸盐结合剂竞争,且部分产品已有仿制药,还有其他磷酸盐结合剂处于不同开发阶段[151] - Auryxia在美国缺铁性贫血适应症方面与非处方口服铁剂、其他处方口服铁剂和静脉注射铁剂竞争,还有Shield Therapeutics的ferric maltol等新疗法也可能影响其市场[153][154] 美国新药上市申请流程及规定 - 在美国申请新药上市需完成临床前实验室测试、提交IND、获IRB批准、进行人体临床试验、提交NDA等一系列步骤,FDA对IND有30天等待期,期间或之后可能实施临床搁置[157][160] - 临床研究开始后,FDA可能对试验实施临床搁置或部分临床搁置,且需在30天内提供书面解释,调查恢复需获FDA通知[161] - 公司若进行国外临床试验,在IND下需满足所有FDA IND要求(除非豁免),不在IND下需确保试验符合FDA监管要求以支持IND或上市申请[162] - 2020财年提交需临床数据的新药申请(NDA)的申请用户费用为2942965美元,获批NDA的赞助商需缴纳的年度计划费用为325424美元[175] - FDA在收到NDA后60天内进行初步审查,并在第74天告知公司申请是否完整可进行实质性审查[176] - 大多数NDA申请自提交之日起十个月内完成审查,“优先审查”产品的申请在六个月内完成审查,突破性疗法若有临床数据支持也可在六个月内审查[176] - 审查过程中FDA可延长三个月以考虑公司提供的新信息或澄清内容[176] - 2003年《儿科研究公平法案》(PREA)要求NDA包含评估药物在儿科亚人群中安全性和有效性的数据,2012年《食品药品监督管理局安全与创新法案》(FDASIA)要求公司提交儿科研究计划[174] - FDA与药物赞助商针对严重或危及生命疾病的会议不迟于1期结束会议,或在收到研究计划后90天内进行[174] - 优先审查指定可将FDA对营销申请采取行动的审查时间从十个月缩短至六个月,新化学实体(NCEs)的审查时钟在NDA提交后开始,分别为十二个月和八个月[184] - 优先审查凭证(PRV)可将营销申请的审查时间从正式受理文件后的十个月缩短至六个月[186] - FDA对NDA评估后可能发出批准信或完整回复信,完整回复信指出提交材料的缺陷,公司重新提交后FDA承诺在两到六个月内审查[187] - 2016年12月13日《21世纪治愈法案》要求治疗严重疾病的研究药物赞助商公开评估和回应个别患者扩大使用请求的政策[168] - 新药获批后,FDA可能限制其适用疾病、剂量和使用说明,还会要求进行上市后研究和监测计划[188][189] - 获批药品的多数变更需FDA事先审查和批准,且有持续的年度用户费用和补充申请费用[190] - 药品制造商需向FDA和州机构注册,接受定期检查,变更生产工艺通常需FDA事先批准[191] - 若产品不符合监管要求或出现问题,FDA可能撤回批准,企业面临多种后果[193] - 1984年《哈奇 - 瓦克斯曼修正案》建立仿制药简化审批制度,获批需证明与参比药物活性成分等相同且生物等效[196][198] - 含新化学实体的新药有5年非专利数据独占期,NDA含新临床研究报告的有3年独占期[199][200] - 特定仿制药FDA需在8个月内完成审评,还可加快“竞争仿制药疗法”审评[201] - ANDA申请人需对参比药物的专利进行认证,提供Paragraph IV认证可能引发专利侵权诉讼,导致30个月审批延迟[202][205] - 若NDA赞助商提交符合FDA要求的儿科数据,产品现有监管独占期可延长6个月[206] - 新药专利可根据《哈奇 - 瓦克斯曼法案》最多延长5年,但总期限自产品批准日起不超14年[207] 欧盟药品法规 - 新临床试验法规预计2020年在欧盟适用,临床试验指令在新法规适用后3年内仍适用于特定申请[210] - 欧盟集中程序评估营销授权申请最长210天,特殊情况加速评估150天[215] - 分散程序中,参考成员国收到有效申请后210天内准备评估报告,相关成员国90天内决定是否批准[217] - 营销授权原则上有效期5年,续期后无限期,除非有正当理由再续5年[221] - 创新药品获欧盟全面营销授权后有8年数据独占期和10年市场独占期,特定情况市场独占期最长延至11年[222][223] - 药品获全欧盟营销授权且纳入儿科研究结果,可延长补充保护证书6个月[220][224] 外部环境影响 - 英国2020年1月31日脱欧,过渡期至2020年12月31日(可延长2年),未达成贸易协议或致市场和经济动荡[225] - GDPR于2018年5月25日生效,违规罚款最高2000万欧元或全球年收入4%,取高值[227] 产品销售相关因素 - 产品获批后销售依赖第三方支付方覆盖范围和报销水平,支付方会审查产品价格、医疗必要性和成本效益[229] - 公司为产品获批销售需进行昂贵药物经济学研究,但产品仍可能不被认为有医疗必要性或成本效益[230] - 政府实施成本控制计划,如价格控制、报销限制等,可能限制公司产品销售收入[231] - 2018年5月11日美国政府发布降低药品价格计划,涉及多方面措施[232] - 2019年12月23日美国政府发布拟议规则制定,若最终确定,允许州或非联邦政府实体提交药品进口计划提案[232] - 欧盟各国药品定价和报销方案差异大,许多国家增加药品折扣,新药品进入面临高壁垒[235] 美国医疗政策影响 - 2010年3月美国国会颁布ACA,对公司潜在药品候选产品有多项重要规定,如年度费用、扩大医疗补助资格等[242] - 2011年预算控制法案导致自2013财年起,每年对医疗服务提供商的医疗保险支付总额减少2%,直至2029年[244] - 2017年减税与就业法案废除“个人强制保险”条款,预计到2027年将减少1300万美国人参保[245] - 2018年两党预算法案自2019年1月1日起,将参与医疗保险D部分的制药商的销售点折扣从50%提高到70%[245] - 2018年6月14日,美国联邦巡回上诉法院裁定,联邦政府无需向第三方支付超过120亿美元的ACA风险走廊款项[247] - 2017年1月以来,总统签署两项行政命令,旨在延迟ACA某些条款的实施或规避ACA对医疗保险的部分要求[247] - 2017年10月25日,加利福尼亚州一名联邦法官驳回了几位州检察长阻止政府终止ACA成本分摊补贴的请求[247] - 2018年12月14日,得克萨斯州北区的美国地方法院法官裁定ACA的个人强制保险部分违宪[246] - 2019年12月18日,第五巡回上诉法院维持了下级法院关于ACA个人强制保险部分违宪的裁决[246] 公司基本信息 - 截至2019年12月31日,公司有360名员工,其中358名为全职员工[253] - 公司主要行政办公室位于马萨诸塞州剑桥市第一街245号,电话号码为(617) 871 - 2098,网站地址为www.akebia.com [254] 公司财务数据 - 截至2019年和2018年12月31日,公司现金及现金等价物和可供出售证券分别为1.477亿美元和3.216亿美元[667] 公司合规情况 - 公司国际业务受FCPA、英国《2010年反贿赂法》等国内外法律约束,违规可能面临巨额罚款和刑事制裁[248][250] - 公司还需遵守众多与安全工作条件、制造实践等相关的联邦、州和地方法律,可能产生重大合规成本[252]