公司基本信息 - 公司成立于2000年，目前有5个研发项目，其中3个保留全球商业权利，2个为授权项目[283][285] - 公司总部及实验室位于德国海德堡，员工总数110人（103个全职等效），其中海德堡有69人，约60%拥有高等学位[288] - 2009年成立AbCheck，2018年成立其100%子公司AbCheck Inc [289] 产品临床研究启动时间 - 2015年第二季度，德国霍奇金研究组启动AFM13单药2a期研究者发起研究 [290] - 2017年第三季度，哥伦比亚大学启动AFM13在复发或难治性CD30+淋巴瘤患者中的1b/2a期研究者发起研究 [291] - 2016年上半年，公司启动AFM13与默克Keytruda联合治疗复发或难治性HL患者的1b期临床研究 [298] - 2014年5月，公司启动AFM11 - 101一期剂量递增临床研究，评估其在复发/难治性CD19 + NHL患者中的安全性[405] - 2016年第三季度，公司启动AFM11在复发/难治性B前体ALL患者中的一期临床研究[406] 产品特性 - AFM13与CD16A的结合亲和力比天然抗体分子高约1000倍，且不与CD16B结合 [298] - AFM13与单克隆抗体相比，对CD16A的亲和力高约1000倍，在首个人体1期剂量递增临床研究中，26位可评估疗效的患者中有16位病情得到控制[306][308] - AFM11对CD3的亲和力比blinatumomab高100倍，在低T细胞计数时细胞毒性效力高至40倍，两项1期临床研究共治疗33位患者，ALL研究最高3个剂量组的11位患者中有3位完全缓解[318] - AFM24在食蟹猴毒理学研究中，最高剂量达75mg/kg，持续4周未观察到毒性，而Cetuximab在相同剂量范围显示出显著毒性[301][319] - 公司的ROCK平台可生成一类多价、多特异性免疫细胞衔接器，其免疫细胞衔接器能使先天和适应性免疫细胞与癌细胞直接相互作用[328][335] - 公司领先产品候选药物AFM13是一种先天细胞衔接器，结合NK细胞和巨噬细胞上的CD16A以及HL和其他CD30 +恶性肿瘤患者肿瘤细胞上的CD30[337] - 公司先天免疫细胞衔接器与先天免疫细胞上的FcγRIIIA（CD16A）受体结合特异性高，比基于IgG的抗体亲和力高约1000倍，比典型的Fc优化IgG抗体亲和力高25倍以上[343] - 公司T细胞衔接器候选药物AFM11结合CD3和CD19，在低T细胞计数时也有高效力，可能使免疫系统受损患者受益[348] - 公司三特异性抗体平台可开发治疗窗更宽的癌症产品，通过四价结构生成具有三种不同结合特异性的抗体[349] 产品临床研究结果 - AFM11的两项1期临床研究共治疗33名患者，分别为复发/难治性非霍奇金淋巴瘤和复发/难治性急性淋巴细胞白血病患者 [299] - AFM13与默克抗PD - 1抗体Keytruda联用，在最高剂量7mg/kg治疗的24位患者中，客观缓解率（ORR）为88%（21/24），完全代谢缓解率（CmR）为46%（11/24），部分代谢缓解率（PmRs）为42%（10/24）[312] - AFM13在纽约哥伦比亚大学主导的1b/2a期研究中，9位患者的客观缓解率（ORR）为44%（4/9）[313] - 约一半接受Adcetris治疗的患者在治疗开始后不到半年内出现疾病进展，7位对Adcetris耐药的患者中，有6位在AFM13治疗下病情稳定[308] - AFM13与Keytruda联合治疗HL患者，最高剂量7mg/kg时24例患者的ORR为88%，CmR为46%，PmR为42%[378] - AFM13单药治疗复发或难治性CD30+淋巴瘤，9例患者的ORR为44%[378] - AFM13 - 101研究共纳入28例HL患者，26例可进行疗效评估，总体缓解率为23%，疾病控制率为77%[383][385] - AFM13 - 101研究中，小于30%的不良事件为严重事件[384] - 对Adcetris耐药的7例患者中，6例接受AFM13治疗后疾病稳定[387] - 临床研究中，复发或难治性B细胞前体ALL患者使用blinatumomab完全缓解且MRD阴性的比例为76%，化疗组为48%[402] 产品临床搁置与申请解除 - 2018年第四季度，AFM11因出现2例危及生命和1例致命严重不良事件暂停入组，FDA对其IND申请实施全面临床搁置 [291] - 2019年3月初，公司向FDA提交完整回复文件，请求解除AFM11临床搁置以继续在ALL患者中开展临床开发 [291] - 因NHL研究中出现两起危及生命事件和ALL研究中出现一起死亡事件，AFM11于2018年10月8日暂停入组，FDA对其IND申请实施全面临床搁置，公司于2019年3月初提交完整回复文件请求解除搁置[300][318] - 2018年第四季度，因三名患者出现危及生命的事件，公司暂停两项AFM11研究的招募工作[408] 产品开发计划 - 公司预计在2019年年中完成AFM24的IND启用研究，并计划在2019年下半年启动首次人体研究[301][319] - 公司计划在2019年上半年启动一项2期研究，评估AFM13单药治疗复发或难治性CD30阳性外周T细胞淋巴瘤或转化性蕈样肉芽肿的疗效和安全性[396] - 公司与MD Anderson合作，计划启动AFM13与脐带血来源NK细胞联合治疗复发/难治性CD30阳性淋巴瘤患者的临床研究[398] 产品合作与资金情况 - 2018年第三季度，公司成功将AFM26进行合作，不再控制其开发[320] - 2018年第四季度，公司与Genentech合作，获得9600万美元的前期付款和其他资金，有望获得总计约50亿美元的里程碑付款[418][421] - 公司与Amphivena合作，达到前三个里程碑后，可获得750万欧元里程碑付款，已收到部分款项[427] - 截至2018年12月31日，公司对Amphivena的现金投资总计400万美元（350万欧元），持有约7%的摊薄后股权[428] - 截至2018年12月31日，公司根据与Amphivena的许可和开发协议获得1450万欧元付款[429] - 2013年公司与白血病和淋巴瘤协会（LLS）达成研究资助协议，LLS同意在两年内最多出资约440万美元支持AFM13临床2a期开发，公司已收到420万美元[437] - 公司同意就AFM13项目预算与LLS的出资相匹配，并支付LLS中个位数的净销售产品特许权使用费，直至达到低个位数倍数的出资上限，之后支付低于个位数的特许权使用费[437][439] 癌症市场数据 - 2019年美国预计诊断170万例新癌症病例，预计超60.6万人死于癌症，2008 - 2014年诊断的所有癌症5年相对生存率为69%，2010年癌症医疗成本达1250亿美元，预计到2020年增加27%至至少1580亿美元[330] - 美国每年约有9000例新HL病例，北美、欧盟和日本约有23000例新病例[351] - 北美、欧盟和日本每年约有4000 - 5000例HL患者对含Adcetris®的标准疗法难治或复发[352] - 2016年美国约诊断出72000例新的NHL病例，NHL占美国所有新癌症病例的4%[356] - 北美、欧盟和日本每年约有6000 - 8000例CD30 +复发/难治性癌症病例，美国每年有3500 - 7200例新诊断的pTCL病例，其中40 - 50%为CD30阳性[355][356] - 约80%的淋巴瘤属于NHL组，北美、欧盟和日本所有B细胞淋巴瘤亚型的年总发病率约为160000例，其中美国有70000例[357] - DLBCL每年在北美、欧盟和日本新增约46000例患者，目前每年约有20000例DLBCL患者对一系列标准治疗复发或耐药[357] - 2013年美国估计新诊断出6000例ALL病例，1 - 18岁患者完全缓解率高达80%，40岁以上患者约为30%，Blincyto®在标签成人人群中的反应率约为42%[360] 竞品信息 - Adcetris®是首个获批用于对二线治疗复发/难治的HL患者的靶向疗法，与AFM13靶点相同但作用方式不同[353] - Adcetris®治疗复发/难治性HL患者的总体缓解率为75%，完全缓解率为34%，中位无进展生存期仅9.3个月[354] - 抗PD - 1抗体（nivolumab和pembrolizumab）在brentuximab vedotin治疗后复发/难治性经典HL患者中的总体缓解率为64 - 74%，完全缓解率为12 - 25%[355] - ibrutinib（Impruvica®）2013年在美国获批用于MCL，基于2期数据显示总体缓解率为66%，DLBCL的反应率通常不超过45%[358] - blinatumomab剂量递增研究中，接受最大耐受剂量治疗的患者总体缓解率为69%，FDA最近批准的Kymriah®和Yescarta®治疗B细胞NHL的ORR分别为83%和72%[359] - Erbitux®和Vectibix®获批用于治疗RAS野生型转移性结直肠癌，占所有结直肠癌患者的约45 - 50%[363] - Blincyto已被批准用于治疗费城染色体阴性的相关疾病，与AFM11有相同的疾病靶点和免疫细胞靶点[401] - Adcetris®于2011年获FDA批准用于复发/难治性HL，2015年获批用于特定HL巩固治疗[472] - 2016年FDA有条件加速批准nivolumab用于特定HL患者，2017年有条件加速批准pembrolizumab用于特定HL患者[473] 专利相关 - AFM13专利组合包括三个专利家族，分别将于2019年、2020年和2026年到期，最新专利申请于2016年提交[451][452] - AFM11专利组合包括一个已授予和一个待决的专利家族，已授予的专利将于2019年到期，新结构专利家族的已发行专利将于2030年或2031年到期[453] - AFM24的专利涵盖TandAb格式和免疫效应细胞招募，后者相关专利将于2026年到期[454] - AFM26的相关专利已被公司对外授权，涵盖TandAb格式[455] - 2006年公司与Xoma签订许可协议，2018年3月相关专利到期，公司不再有义务[445] - 免疫细胞衔接器平台相关专利2019年到期，另一待批专利若获批2030年到期，Flexibody格式相关专利及申请（若获批）2021年到期[456] - 2015年公司就三特异性抗体格式在多个国家提交专利申请，2016年提交国际PCT申请[457] - Hatch - Waxman法案允许FDA批准药物的专利期限最多延长5年，且自产品批准之日起总期限不超过14年[460] 公司生产与销售计划 - 公司在实验室规模开发生产工艺，之后将工艺转移给外部合同制造商（CMOs）[464] - 公司已成功扩大AFM13工艺和生产材料规模以满足临床研究需求[467] - 公司计划在获得营销批准前建立专注的销售和营销组织及营销和销售管理组织[469][470] 公司竞争情况 - 公司抗体平台面临竞争，如Macrogenics的DART平台等[476] - 公司产品获批后的关键竞争因素包括疗效、安全性、给药便利性、价格等[478] 公司资金支持 - 2015年1月公司获得德国联邦教育与研究部240万欧元（300万美元）赠款计划，约占多发性骨髓瘤多特异性抗体研发项目资金的40%[350] 公司许可协议 - 2006年公司修订与德国癌症研究中心（DKFZ）的许可协议，获得全球范围内的许可，发行350股C系列优先股（后转换为D系列优先股，价值5万欧元），并支付3.5万欧元现金[441] - 公司需向DKFZ支付低个位数的许可产品和服务净销售特许权使用费，以及中个位数的分许可收入百分比，若签订分许可协议需支付7万德国马克（35790欧元）的一次性款项[441]