AXS-05的临床试验与开发进展 - AXS-05在治疗难治性抑郁症（TRD）的STRIDE-1研究中正在进行III期试验，并在阿尔茨海默病（AD）相关的躁动ADVANCE-1研究中正在进行II/III期试验[9] - AXS-05在戒烟治疗中正在进行II期试验，并在重度抑郁症（MDD）的ASCEND研究中达到了预设的主要终点，显著改善了抑郁症状[9] - AXS-05正在开发用于治疗难治性抑郁症（TRD）、阿尔茨海默病（AD）相关的躁动、重度抑郁症（MDD）以及辅助戒烟[30] - AXS-05在ASCEND研究中显著改善抑郁症症状，MADRS总分减少17.2分，优于bupropion的12.1分[69] - AXS-05在ASCEND研究中达到47%的缓解率，显著高于bupropion的16%[69] - AXS-05在ASCEND研究中表现出快速缓解抑郁症状，第1周即显示出统计学显著改善[69] - AXS-05在ASCEND研究中表现出良好的安全性和耐受性，未报告严重不良事件[73] - AXS-05在STRIDE-1研究中通过了中期无效性分析，试验将继续进行[64] - AXS-05在ADVANCE-1研究中通过了中期无效性分析，试验将继续进行，但不再随机分配患者至bupropion组[66] - AXS-05的临床开发计划通过505(b)(2)途径寻求FDA批准，已完成MDD的II期试验和三项I期药代动力学试验[58] - AXS-05在Phase 1试验中显示出DM与bupropion联合使用时的显著药代动力学增强，AUC和Cmax值显著增加[75] AXS-07的临床试验与开发进展 - AXS-07在偏头痛急性治疗的III期试验中获得了FDA的特殊协议评估（SPA）[9] - AXS-07是一种新型口服药物，结合了MoSEIC™美洛昔康和利扎曲普坦，用于急性治疗偏头痛[84] - AXS-07的开发基于MoSEIC™美洛昔康的快速吸收和长半衰期，以及美洛昔康和利扎曲普坦的协同作用[88] - AXS-07的MoSEIC™ meloxicam成分在口服后15分钟内达到治疗血浆浓度，中位最大血浆浓度时间（Tmax）比标准meloxicam快9倍（0.5小时 vs 4.5小时）[90] - AXS-07的MoSEIC™ meloxicam成分具有约20小时的半衰期，可能提供更持久的疗效并减少症状复发[89][92] - AXS-07的MOMENTUM Phase 3试验计划纳入875名患者，评估其在急性偏头痛治疗中的疗效和安全性[97] AXS-02的临床试验与开发进展 - AXS-02在膝关节骨关节炎（OA）和慢性腰痛（CLBP）的治疗中正在进行III期试验，并获得了FDA的特殊协议评估（SPA）和快速通道认定[27] - AXS-02的Phase 3试验针对膝关节骨关节炎疼痛患者，计划纳入具有BMLs的患者[111] - AXS-02的口服制剂使用二钠盐形式的唑来膦酸，显著提高了溶解度，可能促进口服吸收[115] - AXS-02的临床试验显示，静脉注射唑来膦酸治疗后，疼痛缓解效果可持续数月，甚至在治疗后1年仍观察到显著减少NSAIDs使用[119] - AXS-02通过非阿片类机制发挥作用，避免了阿片类药物的依赖、滥用和严重副作用[121] - 公司正在开发AXS-02用于治疗与骨髓病变（BMLs）相关的膝骨关节炎（OA）疼痛，目前FDA和EMA尚未批准任何针对此病症的特定疗法[122] - AXS-02已获得FDA的快速通道资格，用于治疗与BMLs相关的膝骨关节炎疼痛[136] - 公司正在进行AXS-02的III期临床试验，用于治疗与BMLs相关的膝骨关节炎疼痛，并已获得FDA的IND批准[142] - 在II期临床试验中，静脉注射唑来膦酸（AXS-02的活性成分）显著减少了膝骨关节炎患者的疼痛和BMLs面积[148] - 公司计划通过505(b)(2)途径寻求AXS-02的FDA批准，并依赖FDA对静脉注射唑来膦酸的安全性和有效性评估[133] - 公司已完成AXS-02的I期临床试验，结果显示口服AXS-02后唑来膦酸迅速吸收，并显著抑制骨吸收标志物[144] - 在I期临床试验中，口服AXS-02后血清CTx水平在7天内减少了80%至90%[145] - 公司估计美国约有160万慢性腰痛（CLBP）患者伴有Modic变化（MCs），AXS-02也正在开发用于治疗此类患者[132] - 在II期临床试验中，静脉注射唑来膦酸显著减少了与MCs相关的慢性腰痛患者的疼痛和NSAID使用[141] - 唑来膦酸治疗组在6个月时BML面积显著减少，与安慰剂组相比具有统计学意义[154] - 唑来膦酸治疗组在1个月时疼痛强度显著降低，与安慰剂组相比具有统计学意义[159] - 唑来膦酸治疗组在1年时使用NSAIDs的患者比例为20%，而安慰剂组为60%[160] - COAST-1研究计划招募约346名患者，评估AXS-02在治疗膝骨关节炎疼痛中的疗效和安全性[163] - 公司计划启动一项针对慢性腰痛（CLBP）的III期临床试验，预计招募约300名患者[166] - CREATE-1研究因无效性被终止，但AXS-02在减少骨吸收标志物血清CTx方面显著优于安慰剂[167] AXS-06的临床试验与开发进展 - AXS-06在骨关节炎和类风湿性关节炎的治疗中正在进行开发，并在I期试验中显示出比标准美洛昔康快9倍的吸收速度[16] - AXS-06结合了MoSEIC™技术的美洛昔康和埃索美拉唑，旨在提供快速有效的疼痛缓解并减少NSAID引起的溃疡风险[176] - AXS-06在临床试验中显示出比Mobic®更快的药效，Tmax中位数为0.5小时，比Mobic®的4.5小时快9倍[185] - AXS-06的平均Cmax显著高于Mobic®，p值为0.0018[185] - AXS-06达到治疗血浆浓度的时间显著快于Mobic®，p值小于0.0001[185] - AXS-06的半衰期与Mobic®相似，分别为20小时和22小时[185] AXS-12的临床试验与开发进展 - AXS-12在发作性睡病的治疗中正在进行II期试验，并获得了FDA的孤儿药认定[13] - AXS-12的CONCERT Phase 2试验计划纳入20名患者，评估其在发作性睡病中的疗效和安全性[108] 公司知识产权与商业化策略 - 公司的知识产权组合包括AXS-05和AXS-02的美国专利，有效期至2034年，AXS-07和AXS-06的专利有效期至2036年[17] - 公司计划通过505(b)(2)监管途径寻求AXS-05、AXS-07、AXS-02和AXS-06的FDA批准[10][11][15][16] - 公司计划在美国保留商业化权利，并在美国以外地区选择性合作以最大化产品价值[25] - 公司与Antecip签订了独家许可协议，需支付AXS-02、AXS-05和AXS-04的净销售额的4.5%、3.0%和1.5%作为特许权使用费[187] - 截至2019年3月11日，公司拥有192项已授权专利和超过165项待审专利申请[190] - 公司计划在美国建立商业基础设施，以支持产品获批后的销售和营销[193] 公司研发与制造策略 - 公司使用生物标志物（如BMLs和MCs）来定义特定患者群体，以提高AXS-02在疼痛治疗中的疗效[22] - 公司成立了抑郁症科学顾问委员会，由抑郁症、FDA法规和临床试验设计领域的专家组成[194] - 公司目前不拥有或运营任何用于临床或商业生产的制造设施，所有药物和候选产品的制造均由第三方完成[204] - 公司通过独立合同制造组织（CMOs）进行制造活动，以满足临床试验需求，并定期对其设施进行质量审计[204] - 公司现有的候选药物原料药和成品供应商能够提供足够的数量以满足临床试验需求[204] - 公司未来可能会使用其他CMOs进行临床供应和商业制造[204] 公司面临的竞争与监管环境 - 公司在疼痛和中枢神经系统领域面临来自大型制药公司、生物技术公司和学术机构的激烈竞争[195] - AXS-05在抑郁症治疗领域面临来自Prozac、Zoloft、Effexor等药物的竞争[197] - 公司在美国和其他国家受到广泛的政府监管，包括药品的研发、制造、包装、存储、标签、广告、推广、分销、营销、进出口等方面[205] - 公司必须遵守美国联邦、州和地方的法律法规，包括价格报告、折扣、回扣要求以及其他成本控制措施[205] - 公司在美国的药品上市前需完成临床前实验室测试、动物研究、配方研究，并提交IND申请[206] - 公司需进行充分且良好控制的人体临床试验，以确定候选药物的安全性和有效性[206] - 公司需开发符合cGMP的制造工艺，以确保药物的身份、强度、质量和纯度[206] - 公司需提交NDA申请，并完成FDA对制造设施的检查，以确保符合cGMP和GCP要求[208] 疾病流行病学与市场机会 - 美国每年约有6.7%的成年人（约1600万人）经历重度抑郁症（MDD），其中约300万患者为难治性抑郁症（TRD）[36] - 美国约有500万人患有阿尔茨海默病（AD），预计到2050年将增加到1400万人，其中高达70%的患者会出现躁动症状[45] - 美国每年有近4000万成年人吸烟，约70%的人表示希望戒烟，但仅有3%至5%的人在没有辅助治疗的情况下成功戒烟6至12个月[55] - 美国有超过3700万人患有偏头痛，每年直接和间接成本达780亿美元[87] - 美国约有2500万50岁及以上患者患有膝骨关节炎，其中约700万患者伴有BMLs[127] - 全球骨质疏松症药物品牌销售额在2017年超过73亿美元[168] 临床试验结果与疗效数据 - 在ASCEND研究中，AXS-05在6周治疗期间显著降低了蒙哥马利-阿斯伯格抑郁量表（MADRS）总分，平均减少13.7分，优于布普洛芬的8.8分（p<0.001）[43] - 在ASCEND研究中，AXS-05在第6周时MADRS总分减少了17.2分，而布普洛芬减少了12.1分（p=0.013）[43] - 在AD相关的躁动治疗中，DM与代谢抑制剂联合使用在NPI躁动/攻击领域显著改善了3.3分，而安慰剂组仅改善1.7分（p<0.001）[51] - 在尼古丁依赖的临床前研究中，AXS-05的右美沙芬成分显著减少了尼古丁自我给药行为（p<0.0005）[57] - AXS-09在Phase 1试验中显示，重复给药后DM血浆浓度显著增加，达到潜在治疗范围（p<0.0001，第1天 vs 第8天）[101] - AXS-02在治疗骨质疏松症的II期试验中显示出显著减少骨吸收的效果，血清CTx水平显著降低[169] - Neridronic acid在治疗复杂区域疼痛综合征（CRPS）的III期试验中获得FDA的突破性疗法、快速通道和孤儿药认定[172]