公司概况 - [公司是临床阶段生物制药公司，专注开发和商业化针对瘙痒和疼痛的新化学实体，核心产品为KORSUVA（CR845/difelikefalin）][20] - [公司自2004年运营，主要通过股权和债务证券销售及许可协议付款融资，目前无产品销售，收入主要来自许可协议][24] - [截至2019年3月5日，公司有55名员工，均位于美国，无员工由工会代表或受集体谈判协议覆盖，与员工关系良好][197] 股权与融资 - [2018年7月23日完成股权发行，发行517.5万股普通股，净收益约9210万美元][26][28] 许可协议 - [2018年5月17日与VFMCRP达成许可协议][29] - [公司与VFMCRP签订许可协议，获5000万美元预付款，Vifor以2000万美元溢价购买1174827股普通股，还有最高4.7亿美元里程碑付款及分层两位数特许权使用费[95][96]] - [公司与Maruishi签订许可协议，获1500万美元预付款和800万美元股权投资，还有最高1050万美元里程碑付款及分层特许权使用费[98][99]] - [公司与CKDP签订许可协议，获60万美元预付款和40万美元股权投资，还有最高380万美元里程碑付款及分层特许权使用费[100][101]] 市场规模与患者数据 - [2013年约2100万患者开具抗瘙痒剂处方][32] - [2017年全球约320万透析患者，近70%患有CKD - aP，约40%为中重度瘙痒][33] - [美国疼痛管理药物市场规模2018年达453亿美元，处方疼痛管理市场中阿片类镇痛药占比52%，销售额为57亿美元][39] - [美国每年有超4600万例住院手术和5300万例门诊手术，术后恶心呕吐（PONV）发生率超30%，美国PONV年成本约10亿美元，2017年销量超7亿单位][37][43] 产品研发与试验 - [KORSUVA（CR845/difelikefalin）注射剂在2期试验中，使血液透析的中重度CKD - aP患者瘙痒强度显著降低，生活质量改善，目前处于3期试验][21] - [CR845/difelikefalin在术后中度至重度急性疼痛临床试验中显著减轻疼痛，且无现有阿片类药物常见副作用][22] - [KORSUVA注射剂治疗血液透析患者中度至重度CKD - aP的KALM - 1试验预计2019年第二季度公布顶线数据，KALM - 2试验预计2019年下半年公布顶线数据][45] - [公司已启动口服KORSUVA治疗非透析III - V期CKD - aP、慢性肝病相关瘙痒和某些皮肤病的临床项目][48] - [2018年6月，静脉注射CR845/difelikefalin在腹部手术后疼痛试验中显示出积极顶线数据，高剂量时疼痛强度显著降低，高低剂量均降低PONV发生率][49] - [2018年第一季度，公司在美国启动KORSUVA注射剂治疗CKD - aP的首个关键3期疗效试验，预计2019年第二季度公布顶线数据][59] - [2017年6月，FDA授予KORSUVA注射剂突破性疗法认定，用于治疗CKD血液透析患者的中重度尿毒症瘙痒][61] - [KALM - 1试验为美国多中心、随机、双盲、安慰剂对照12周治疗试验，超350名患者已随机分组，预计2019年第二季度公布顶线数据][62] - [KALM - 2试验设计和规模与KALM - 1匹配，预计2019年下半年公布顶线数据][63] - [2017年第二季度启动的KORSUVA注射剂52周3期安全试验，预计招募240名患者，约125名患者已完成至少6个月治疗，其中约40%完成1年治疗][64] - [2016年6月启动的KORSUVA注射剂2/3期自适应设计试验，2期试验中患者使用该注射剂后瘙痒评分较安慰剂组降低68%（p<0.0019）][66][68] - [2014年进行的KORSUVA注射剂2期试验，观察到该注射剂显著降低瘙痒强度并改善生活质量][70] - [2018年7月启动口服KORSUVA治疗CKD患者瘙痒的2期试验，预计2019年下半年公布顶线数据][71] - [2017年第四季度公司向FDA提交口服KORSUVA治疗慢性肝病相关瘙痒症的新药研究申请，2018年第一季度启动一期临床试验，预计2019年第二季度启动二期试验][75] - [2018年6月公司公布CR845注射剂用于腹部手术患者的2/3期试验积极顶线数据，该试验共纳入444名患者，1.0 mcg/kg剂量的CR845注射剂在术后24小时疼痛缓解主要终点上达到统计学显著性（p=0.032）][77] - [与安慰剂相比，1.0 mcg/kg剂量的CR845注射剂使患者报告的呕吐发生率降低73%（p=0.029）][79] - [2014年第四季度公司完成CR845注射剂的人体滥用潜力试验，结果显示其“药物喜好”等评分显著低于喷他佐辛（p <0.0001），有望成为首个非管制或低管制外周κ阿片类药物][83] - [2017年4月公司公布CR845注射剂呼吸安全性一期试验总结结果，各治疗组在给药后4小时观察期内呼吸指标无显著差异，无个体达到呼吸安全事件阈值][85][86] - [2016年第三季度公司启动口服CR845治疗骨关节炎的2b期试验，结果显示5.0 mg剂量使髋关节骨关节炎患者平均关节疼痛评分降低39%（p=0.043），同时使救援药物使用量降低41%][88] - [2015年公司完成口服CR845治疗骨关节炎的2a期试验，显示剂量相关的平均关节疼痛评分降低，且四种片剂强度总体耐受性良好][90] 产品策略与合作 - [公司策略是开发和商业化外周作用的κ阿片受体激动剂产品组合，以KORSUVA注射剂和口服剂为领先候选药物][45] - [若KORSUVA注射剂获FDA批准，公司将建立销售团队在美国推广，已将美国、日本和韩国以外的全球商业化权利授权给VFMCRP][47] - [公司预计为静脉注射CR845/difelikefalin在急性护理环境中的进一步开发和商业化寻求合作伙伴][49] - [公司预计为口服CR845/difelikefalin慢性疼痛适应症的进一步开发和商业化寻求合作伙伴][51] - [公司不打算自行开发口服CR845用于骨关节炎相关疼痛，可能会寻求潜在合作伙伴][91] - [公司有商业合作伙伴Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma Ltd.][94] - [公司计划在美国开发分销和商业组织销售KORSUVA注射剂，自行开发和商业化口服KORSUVA，探索海外合作[105]] 产品优势与潜力 - [公司主要候选产品CR845/difelikefalin已在超2000名受试者的临床试验中使用，耐受性良好][52] - [公司认为CR845/difelikefalin若获批，对患者和医生有吸引力，可治疗特定疾病相关瘙痒和疼痛，有多种优势][53] - [公司产品候选管线涵盖瘙痒和疼痛治疗领域，KORSUVA注射剂多项3期试验正在进行，口服剂型处于不同阶段研究中][55][56] - [2015年对肾病专家的市场研究显示KORSUVA治疗CKD - aP有商业潜力[106]] - [公司对IV CR845/difelikefalin治疗术后疼痛的市场研究显示其受医生欢迎[108]] 知识产权 - [公司有12项关于CR845/difelikefalin的美国专利，预计不早于2027年到期[109]] - [CR845/difelikefalin专利组合有15项美国已授权专利，最早到期日为2027年11月12日，部分情况可延长5年，相关外国专利不早于该日到期[116]] - [CR701专利组合的美国专利不早于2028年6月20日到期，相关国际申请衍生的专利若获批也不早于该日到期[118]] - [公司计划通过提交专利申请扩大知识产权资产[113]] - [公司拥有多项美国专利，包括与其他大麻素化合物相关的专利和调节哺乳动物催乳素的专利][119] - [公司拥有卡帕受体阿片肽国际专利组合，国际PCT专利申请已在40多个国家获得授权，部分专利已到期，巴西专利期限延长至2024年10月21日][120] - [多数国家专利期限为自最早提交PCT申请或非临时专利申请之日起20年，美国专利期限可因专利商标局未遵守规定而调整和延长，FDA批准药物的专利可申请最长5年的期限延长][121][122] - [公司依赖商业秘密保护机密和专有信息，但可能无法有效保护，要求员工等签订保密协议][123] 竞争情况 - [生物技术和制药行业竞争激烈，公司面临来自大型药企、专业药企、仿制药企和医疗技术公司等多方面竞争，竞争因素包括产品安全性、有效性等][125][126][127] - [公司开发的KORSUVA注射剂、口服剂、I.V. CR845/difelikefalin和口服CR845/difelikefalin分别用于治疗不同疾病，面临不同的竞争产品][128][131][132][134] 生产制造 - [公司无制造设施，依赖第三方进行产品候选物的临床前、临床测试和商业制造，计划在商业化监管批准时与主要供应商达成长期承诺][137] - [公司产品候选物为小肽或有机小分子，制造过程可扩展且无需特殊设备技术，预计继续开发可在合同制造设施低成本生产的产品候选物][138] 监管要求 - [美国和其他国家政府对药品研发、生产等各环节进行广泛监管，获得监管批准和后续合规需耗费大量时间和资金][139] - [美国FDA监管药品，药品上市前需完成临床前测试、提交IND、进行人体临床试验、提交NDA等一系列流程，部分产品候选物可能需DEA审查和调度][140][141][143] - [新药研发需进行临床前研究，包括药物化学、毒性等实验室评估及动物研究，IND申请提交后30天若无问题自动生效，否则需解决问题后才能开展临床试验][144] - [临床试验分三个阶段，需按cGCP要求进行，研究对象需书面知情同意，各阶段有不同目标，且需定期向FDA提交进展报告][145][146][147] - [完成临床试验后提交NDA申请上市批准，FDA会在60天内进行初步审查，接受申请后进行深入审查，可能会参考外部咨询委员会意见并进行生产设施和临床试验现场检查][148][152][153][154] - [FDA可能授予突破性疗法认定以加快产品审查，若后续不符合标准可撤销该认定，此认定不改变批准标准但可加快流程][159] - [药品获批后需遵守FDA持续监管，包括记录保存、定期报告等，变更产品需经FDA审查批准，若不遵守规定可能导致批准被撤回等后果][160][161][162] - [FDA严格监管药品市场推广，药企一般只能按批准适应症推广，违规推广非标签用途可能承担重大责任][164] - [处方药分销受PDMA和州法律限制，需确保样本分发责任和问责][165] - [获批产品若属“受控物质”，需遵守DEA相关规定，包括注册、安全措施、记录保存、报告等，DEA有配额制度控制生产和供应][166][167][168][169][170] - [联邦和州医疗监管法律限制生物制药行业商业行为，包括反回扣、虚假索赔、医生支付透明度、数据隐私和安全等法律][173] - [公司可能因违反联邦反回扣法、联邦虚假索赔法等医疗监管法律面临刑事、民事和行政处罚等后果，影响业务运营和业绩[174][176][182]] - [联邦反回扣法意图标准被修改，政府可将违反该法的索赔视为虚假或欺诈性索赔[175]] - [公司可能受联邦和州的数据隐私和安全法规监管，如HIPAA和HITECH及其实施条例[177]] - [联邦透明度法律要求药品等制造商向CMS报告支付或其他价值转移信息，部分州也有类似法律[180][181]] 市场与报销 - [产品商业成功取决于政府和第三方支付者的覆盖范围和报销水平，美欧市场对医疗产品价格限制增加[183]] - [美国国会有多项关于药品定价和报销方法的立法提案，特朗普政府也提出多项控药价措施[185]] - [第三方支付者对医疗产品的覆盖和报销限制增加，公司可能需进行药物经济学研究[186]] - [美国和部分外国司法管辖区医疗立法不断演变，政策旨在控制成本、提高质量和扩大覆盖[188]] - [医疗改革法改变医疗融资方式，如调整回扣计算方法、增加最低回扣、实施新折扣计划等[189]] - [公司产品销售依赖第三方支付者报销，成本控制措施和医疗改革可能降低产品销售收入[186]] 财务状况 - [公司自成立以来持续亏损，2016 - 2018年净亏损分别为5730万美元、5810万美元和7400万美元，截至2018年12月31日累计亏损2.944亿美元，预计未来几年仍将继续亏损][201] - [公司预计随着多项产品研发、商业化等活动推进，费用将大幅增加，包括KORSUVA注射剂和口服剂的开发、拓展到皮肤病领域、寻求监管批准、建立销售和制造基础设施等][202] - [公司要实现并保持盈利，需成功开发并商业化能产生大量收入的产品，但存在诸多不确定性，可能无法实现盈利][203] - [公司运营历史有限，尚未证明有能力获得产品候选药物的监管批准并成功商业化，未来表现预测可能不准确][207] - [公司需要额外资金来推进产品开发和商业化工作，若无法筹集资金，可能需推迟、减少或取消相关计划][208] - [截至2018年12月31日，公司现有现金、现金等价物和有价证券余额预计可满足到2021年的运营需求，但估计可能有误，且仍需额外资金][210] - [公司未来资金需求取决于多项因素，包括产品研发进度和成本、监管申请、商业组织建设、知识产权保护、制造供应、竞争发展、合作安排和产品商业化成功等][210] 其他影响因素 - [医疗改革举措可能导致医疗保险付款和其他医疗资金减少，对公司财务运营产生重大不利影响，未来可能有更多改革措施限制产品价格和报销金额][195] - [公司若要在美国以外市场销售产品，需遵守各国不同的监管要求，审批过程可能不同且更长，一个国家的审批失败或延迟可能影响其他国家][196] 人事变动 - [2018年10月22日任命Joana Goncalves为首席医疗官，与前首席医疗官Joseph Stauffer签订咨询协议][25]