财务数据和关键指标变化 - 2018年全年净亏损7400万美元，即每股基本和摊薄亏损2.06美元，2017年净亏损5810万美元，即每股基本和摊薄亏损1.86美元 [28] - 2018年第四季度净亏损2070万美元，即每股基本和摊薄亏损0.52美元，2017年同期净亏损1420万美元，即每股基本和摊薄亏损0.43美元 [29] - 2018年全年收入1350万美元，2017年为91.1万美元，2018年收入主要与Vifor Fresenius的许可协议有关，2017年84.3万美元收入与合作伙伴丸石制药的分许可费有关 [30] - 2018年第四季度确认与Vifor Fresenius合作协议相关的收入550万美元，2017年第四季度未确认任何收入 [31] - 2018年全年研发费用7550万美元，2017年为4850万美元，主要因临床试验成本、股票薪酬和工资相关费用增加 [32] - 2018年第四季度研发费用2280万美元，2017年同期为1160万美元，因临床试验和人员相关成本增加 [32] - 2018年全年一般及行政费用1530万美元，2017年为1190万美元，主要因股票薪酬、工资和顾问相关费用增加，部分被租金及相关成本减少抵消 [33] - 2018年第四季度一般及行政费用470万美元，2017年同期为300万美元 [33] - 2018年全年其他收入300万美元，2017年为120万美元，主要因该时期投资余额增加 [34] - 2018年第四季度其他收入120万美元，2017年同期为36.8万美元 [34] - 截至2018年12月31日，公司现金及现金等价物共计1.828亿美元，2017年底为9260万美元，主要因7月后续发行所得净收益9210万美元、与Vifor Fresenius许可协议所得7000万美元及股票期权行使所得 [35] 各条业务线数据和关键指标变化 KORSUVA注射剂 - 针对慢性肾病相关瘙痒（CKD - aP）的血液透析患者的后期临床项目包括三项正在进行的III期研究，KALM - 1（美国疗效试验）、KALM - 2（全球疗效试验）和一项开放标签52周扩展安全性研究 [12] - KALM - 1已完成约350名患者的入组，预计今年第二季度公布 topline 数据；KALM - 2预计在约50%患者完成治疗期后进行中期评估，预计2019年下半年公布 topline 数据 [16] - 开放标签52周扩展研究已完成全部入组，约125名患者已接受六个月治疗，其中约40%的患者已达到一年的暴露水平，至今安全性和耐受性与II期试验数据一致，未观察到新的安全信号 [19][20] 口服KORSUVA - 针对非透析CKD - aP患者的美国II期试验正在进行，预计入组240名患者，每组60名，在50%入组且完成12周治疗时有非盲中期效力评估，可将研究扩展至480名患者，预计今年下半年公布 topline 数据 [23][25] - 计划在今年第二季度启动针对慢性肝病相关瘙痒（CLD - aP）患者的II期试验，近期已完成多片剂型的I期试验，药代动力学参数呈剂量比例关系，总体耐受性良好，无意外安全信号 [26][27] - 预计今年年中启动针对特应性皮炎患者的多剂量概念验证II期试验 [9] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司致力于将KORSUVA注射剂开发成为治疗中重度瘙痒的突破性、首创疗法，目前针对血液透析患者的中重度瘙痒尚无FDA批准的治疗方法 [21] - 专注推进口服KORSUVA用于透析前中重度CKD - aP患者的治疗 [22] - 计划在更多瘙痒患者群体中推进口服KORSUVA的临床试验，包括慢性肝病相关瘙痒和特应性皮炎相关瘙痒患者 [26][27] - 与Vifor Fresenius签订重要战略许可协议，Vifor Fresenius拥有欧洲和亚太部分地区（不包括日本和韩国）的权利，在美国与Fresenius有共同推广协议，覆盖约38%的美国患者群体，公司可自由与其他透析提供商建立合作 [96][97][98] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 2018年是公司取得重大成就的一年，包括推进领先药物候选物KORSUVA在多种瘙痒未满足需求的临床人群中的研究、与Vifor Fresenius签订重要战略许可协议以及成功完成9200万美元的后续发行，为公司未来变革性的一年奠定了基础 [6] - 2019年有多晚期试验预计公布结果，还有针对更多瘙痒人群的扩展开发管线，公司期待在未来几个月提供所有项目的进展更新 [28] 其他重要信息 - KORSUVA是新型首创选择性外周作用κ阿片受体激动剂，通过对κ受体的高度特异性药理作用和化学结构发挥作用，无传统阿片类药物副作用，其作用机制通过外周感觉传入神经和某些免疫细胞上的κ受体介导，对皮肤和表皮免疫细胞的作用可阻断一系列神经致敏分子的释放，减少皮肤感觉纤维的刺激，具有双重神经元和抗炎作用，无论起始病理生理学如何，都具有抗瘙痒作用 [10][11] - 基于临床开发计划的预计成本和时间预期，截至2018年12月31日的现有现金及现金等价物足以在不考虑现有合作潜在里程碑的情况下，为公司运营费用和资本支出需求提供资金至2021年 [36] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 请解释今年早些时候进行的中期效力分析，以及其他可能的结果和触发样本量增加的因素 - 公司要求独立数据监测委员会（IDMC）计算维持所需统计效力以观察研究中两组差异所需的样本量，其可能的建议按样本量分级，包括增加至小于最大样本量的x、增加至最大样本量y（最多500）或不增加样本量，此次IDMC建议不增加样本量，表明基于IIb期观察到的优势比或效应大小所做的假设在维持高统计效力以观察两组差异所需的样本量方面是正确的 [38][39][40] 问题2: 慢性肝病I期试验的数据是否有计划更全面地展示 - 公司将在启动II期试验时展示一些药代动力学（PK）总结数据，类似于慢性肾病I期试验，会展示总体暴露数据，以维持与血液透析患者群体中有效剂量相匹配的总体暴露水平 [42] 问题3: 特应性皮炎试验计划针对的患者群体 - 公司将考虑不同病理生理学的患者群体，包括轻度至中度和中度至重度患者，纳入标准与这些群体中的中重度瘙痒相关 [43] 问题4: 关于845的术后应用，近期是否与FDA有互动，以及口服KORSUVA在CKD III - V组的III期试验中，临床上更有意义的效应大小如何考虑 - 公司旨在从FDA获得术后恶心呕吐（PONV）适应症的监管路径和安全暴露方面的明确信息，以及现有术后暴露如何纳入该特定项目，将在启动下一次可能的PONV试验时评估更多监管路径细节；对于CKD口服试验，不预先设定临床上有意义的差异，而是基于KORSUVA在既定人群中观察到的效应大小进行样本量建模，主要基于血液透析患者的CKD - aP效应大小，通过常规数字评分量表（NRS）测量基线差异和平均变化及最严重瘙痒评分 [46][47][48] 问题5: 特应性皮炎研究的主要结果测量是四点应答者分析还是三点应答者分析，以及对该研究的期望，还有给药剂量与CKD和CLD项目的差异 - 对于血液透析相关瘙痒人群，终点是基于与FDA合作的经验分析得出，约2.5分（NRS量表）的变化具有临床意义，最终在进行中的III期试验中定为3分；在皮肤科人群中，有四点降低的教条，但公司计划在将口服KORSUVA用于特应性皮炎（AD）人群时，同时关注四点降低和基线平均变化；给药方面，AD人群可能为每日两次给药，因为该人群肾功能通常健康，具体剂量将在试验启动时公布 [50][51][53][54] 问题6: KALM - 2的设计是否与KALM - 1完全相同，以及在盲态下KALM - 2入组患者与KALM - 1的比较 - 无法提供盲态下患者数据比较；KALM - 2的预先指定中期评估设计与KALM - 1完全相同，将在约50%患者完成12周治疗期时进行相同的条件效力分析，IDMC保持非盲态以维持保守的统计效力，观察该试验中两组的统计差异 [56][57][59] 问题7: 在非盲态下能否看到数据，以及KALM - 3（52周扩展研究）中患者的用药方式和情况 - 只有在试验结束时才能看到非盲态数据；KALM - 3中的患者给药方式与III期试验和商业使用方式相同，即每周三次透析后给药，药物经肾脏排泄，透析后两天有药物储存暴露水平以维持抗瘙痒活性，目前约125名患者已达到六个月治疗时间，其中约40%达到一年，定期的独立数据安全监测委员会分析未发现意外安全信号 [60][62][63] 问题8: KORSUVA的知识产权有效期，以及是否有围绕非KORSUVA分子的专利保护 - 有大约十几项美国已授权专利，包括物质组成专利，专利有效期至2027年，可延长至2032年，此外还有一些配方相关专利有效期至2030年代中期，由于涉及肽序列的杂环化学结构，专利较难被突破，公司认为已很好地控制了整个四肽序列与κ阿片受体特异性相互作用的专利 [64][65][66] 问题9: 对κ阿片受体激动剂机制与MK1拮抗剂机制在特应性皮炎瘙痒治疗中的相对优点的看法 - 该患者群体有很大未满足需求，内源性阿片系统在局部是瘙痒的重要控制机制，动物模型中注射κ拮抗剂会导致严重瘙痒，说明该系统的重要性，从人类治疗角度看，激动作用是更有效的机制，公司认为已挖掘到主要驱动系统，目前药物在所有动物模型中均显示出疗效，将在约12个月后通过实证研究得出结论 [67][68][70] 问题10: 慢性肝病（CLD）人群中是否有需要关注的不良事件副作用，剂量比例性是否与CKD相似，以及试验规模 - 该化学类别药物无肝脏代谢，与CYP酶无相互作用，虽该患者群体有很多合并症，但公司通过实证研究确保暴露水平与基于CKD数据的有效暴露水平相匹配，安全性良好，与其他人群无差异，启动试验时将公布使用的片剂强度，与CKD III - V患者使用的剂量范围相似，但可能为每日两次给药 [73][74][76] 问题11: CLD市场规模与CKD的比较 - 通过查看处方数量而非流行病学数据，并使用ICD - 9代码分析各种肝病相关的中重度瘙痒情况，美国每年约有几百万张处方，该市场机会与透析前CKD市场机会相似，特应性皮炎市场潜在可治疗患者群体规模则不同 [77][78][79] 问题12: 从其他特应性皮炎瘙痒治疗试验的失败中能学到什么，以应用于公司项目 - 行业中大多数瘙痒模型是皮肤科相关的，KORSUVA在这些模型中显示出良好效果，与其他机制相比有优势，但目前尚未有选择性外周作用κ受体激动剂在该患者群体中进行适当测试，公司将谨慎选择入组患者，基于临床前数据和该机制在其他患者群体中的有效性，对在该患者群体中产生有益效果持乐观态度 [80][81] 问题13: 提交申请的暴露要求，提交时将拥有的数据，还需要多少患者或时长，以及术后疼痛获得额外监管明确性的优先级 - 公司主要优先事项是瘙痒治疗；KORSUVA注射剂项目的国际人用药品注册技术协调会（ICH）暴露指南为1500例，公司按此设计项目，两项正在进行的III期试验均有安全暴露扩展，2017年启动的52周扩展研究也是为达到该暴露水平，作为突破性指定化合物，有可能以较少安全暴露提交申请，公司将在获得首个美国KALM - 1关键数据后与FDA探讨，但整体项目按正常ICH指南设计 [86][88][89] 问题14: 完成KALM - 1和KALM - 2后，今年年底提交新药申请（NDA）、上市许可申请（MAA）是否可行，以及NDA所需的非临床工作进展 - 非临床工作基本完成，公司正在努力完成两项关键的KALM - 1和KALM - 2研究以及安全扩展研究，之后尽快提交申请，在获得KALM - 1数据、了解KALM - 2进展并推进52周安全研究后，今年晚些时候可更准确地提供相关指导 [91] 问题15: 第一个III期试验后与FDA的会议类型 - 作为突破性指定化合物，公司可较频繁地请求与FDA开会，可能会保留预NDA会议稍后进行，使用其他标准会议与FDA互动 [92] 问题16: 日本和韩国合作项目的进展情况 - 与韩国Chong Kun Dang Pharma在全球III期项目中的合作正在进行，丸石制药已将血液透析患者的商业化分许可给Kissei，两个项目均进展顺利，公司将在看到数据时报告结果 [93] 问题17: 在美国，IV KORSUVA在血液透析患者中的合作情况，与Vifor Fresenius的协议是否允许与DaVita合作，以及IV KORSUVA在Fresenius诊所的商业推广情况 - 与Vifor Fresenius的许可协议主要针对美国以外地区，他们拥有欧洲和亚太部分地区的权利；在美国，公司与Fresenius有共同推广协议，覆盖约38%的美国患者群体，其余62%患者群体由公司自行推广，Fresenius的安排不限制公司与其他透析提供商的合作，公司在推进商业计划时将与包括DaVita在内的主要独立透析提供商进行讨论 [96][97][99]