市场规模与趋势 - 公司预计到2030年美国NASH患病率将达到2700万[31] - 2018年阿达木单抗、依那西普和培非格司亭相关原研产品全球年总收入超320亿美元[44] - 2017年美国生物制品市场销售额超1200亿美元，2018年26种主要品牌生物制品全球总销售额超1000亿美元，2023年及以后面临专利到期[51] - 2018年报告显示，过去五年美国生物药支出增长56% [51] - 2018年美国Neulasta的收入约为39亿美元[71] - 2019年Humira全球销售额预计超200亿美元，其中美国约150亿美元[94] - 2019年Humira和Enbrel全球销售额预计超260亿美元[94] - 2019年Enbrel全球销售额预计超67亿美元，其中美国预计达45亿美元[108] - 2018年Lucentis全球销售额约36亿美元，预计2020年降至约31亿美元[123] - Eylea在2018年全球销售额约为70亿美元，预计到2023年保持稳定[128] - 预计到2030年美国NASH患病率将达到2700万[133] 公司融资与合作 - 2018年12月公司向KBI Biopharma定向增发776,104股普通股，总收益680万美元[47] - 公司与第一三共的许可协议中，获得1000万美元现金预付款和2000万美元股权投资及谅解备忘录下的多笔付款[144] - 公司与百特的许可协议中，获得3000万美元预付款，有资格获得最高3.353亿美元或有付款，实际获得2.153亿美元[146] - 公司与Orox的分销协议中，有资格从许可产品销售中获得低20%范围的毛利润分成[149] - 公司与Selexis的许可协议中，两款生物类似药各需支付最高21万欧元，总计42万欧元的里程碑付款[151] - 公司与艾伯维的协议中，美国许可期从2023年12月15日开始[153] 产品获批与上市 - 2018年9月25日公司的UDENYCA™获欧盟委员会营销批准[38] - 2018年11月2日公司的UDENYCA™获美国FDA生物制品许可申请批准[38] - 2019年1月公司在美国启动UDENYCA™销售[38] - 若获批，公司预计2023年12月15日或之后在美国推出CHS - 1420[40] - 2018年9月欧盟委员会授予UDENYCA™上市许可，11月FDA批准UDENYCA™[75] - UDENYCA™已在欧盟和美国获批，公司拥有其除拉丁美洲（巴西和阿根廷除外）的全球商业权利[70] - CHS - 1420已完成银屑病的3期临床研究和PK生物等效性桥接研究，公司拥有其除拉丁美洲（巴西除外）的全球商业权利[70] - Humira已获EMA、FDA和日本PMDA批准用于多种炎症性疾病的治疗[92][93] 临床研究进展 - 公司CHS - 0214在类风湿关节炎和银屑病的两项3期临床试验分别于2015年11月和2016年1月达到主要临床终点[41] - 2016年公司CHS - 131在复发缓解型多发性硬化症完成2b期概念验证试验[38] - 2009年9月公司CHS - 131在2型糖尿病完成2b期概念验证试验[38] - 2015年3月启动UDENYCA™的关键1期PK/PD研究，10月完成，该研究达到ANC的主要PD终点，但PK结果的AUC部分未达到生物等效性[82] - 2016年第一季度启动关键PK/PD及确认性安全性和有效性研究，7月完成，该研究达到PK和PD的所有终点，90%置信区间的几何平均比在80% - 125%的预设范围内[85] - 2015年5月启动健康志愿者免疫原性研究，2016年1月完成，达到两个共同主要终点[87] - 2016年8月提交351(k) BLA，10月被FDA接受，2017年6月收到CRL，2018年5月重新提交，11月FDA批准UDENYCA™[88] - 2015年8月启动的CHS - 1420银屑病3期临床试验，招募545名受试者[104] - 2013年10月CHS - 0214的1期PK相似性研究显示，与Enbrel的相关性达98%[114] - 2014年6月启动的CHS - 0214类风湿关节炎3期临床试验，招募647名受试者[118,119] - 2014年7月启动的CHS - 0214银屑病3期临床试验，招募521名患者[118,120] - 2015年11月CHS - 0214银屑病3期临床试验达到12周时PASI平均百分比变化和PASI - 75的主要疗效终点[120] - 2016年1月CHS - 0214类风湿关节炎3期临床试验达到24周时ACR20的主要终点[119] - CHS - 131已在多项临床研究中给超过600名人类受试者用药[133] - 2014年CHS - 131治疗2型糖尿病的2b期研究中，2mg剂量显示出接近最大疗效，与45mg吡格列酮疗效无统计学差异[133] 公司战略与规划 - 公司目标是成为全球领先的生物仿制药公司，策略包括最大化UDENYCA™商业机会、推进临床项目、拓展早期产品管线等[48] - 公司有两个后期临床候选产品CHS - 1420和CHS - 0214，计划在美国提交351(k)生物制品许可申请[48] - 公司确定两个潜在候选产品CHS - 3351和CHS - 2020，已进入早期开发[48] - 公司计划保留美国生物仿制药候选产品的商业权利，同时在其他地区进行授权[50] - 公司重视吸引和留住有能力的团队成员，以实现全球患者获得高质量、低成本生物疗法的愿景[50] 生物仿制药开发与法规 - 为判定生物等效性，监管机构要求每个参数下原研产品与生物仿制药候选产品的比率在80% - 125%之间[65] - 生物仿制药开发的五个关键步骤为细胞系开发和制造、分析表征和体外可比性、体内动物可比性、关键的1期人体药代动力学和药效学研究及临床免疫原性评估、3期或验证性安全性和有效性临床试验[58] - 公司认为美国生物仿制药市场采用和渗透主要取决于产品质量、供应可靠性、为支付方等提供增量价值[52] - 美国FDA要求IND提交后有30天等待期，期满无异议临床研究才可开始[166] - 临床研究分为1、2、3期，获批上市后可能进行4期临床试验[168] - 提交BLA或NDA申请时需按《处方药使用者付费法案》缴纳高额费用，特定情况可减免[172] - FDA在收到申请60天内审查是否完整以决定是否受理[173] - REMS计划需在获批后18个月、3年和7年进行评估[174] - 多数国家专利期限一般是从提交非临时专利申请最早日期起20年[155] - 生物仿制药申请351(k)途径许可需证明与参照产品高度相似，包括分析研究、动物研究和两个临床研究阶段[178] - 351(k)途径申请还需证明产品与参照产品作用机制、使用条件、给药途径等相同，且生产设施达标[179] - FDA自参照产品首次获许可12年内不得批准生物仿制药申请，企业4年内不得提交351(k)途径申请，特定情况下排他期可延长6个月[185] - 首个被认定可互换生物制品有排他期，结束条件有4种情况[186] - 产品获批后有持续监管要求，违反广告和促销规定会受处罚[187] - 获批产品多数变更需提交新申请或补充申请，有年度计划用户费用要求[188] - 获批后需进行不良事件报告和定期报告，FDA可能要求上市后测试等[189] - 违反监管要求，FDA可能撤回批准，企业面临多种后果[192] - 企业受联邦、州和外国政府医疗保健法规约束，包括反回扣、虚假索赔等法律[193] - 未按要求向医生等支付款项报告信息，企业可能面临最高每年165,786美元或110.5万美元罚款[199] - 公司业务受联邦政府和州数据隐私与安全法规约束，HITECH使HIPAA隐私和安全标准适用于“业务关联方”，还提高了对相关方的民事和刑事处罚[201] - 部分州要求制药公司遵守行业自愿合规指南和联邦政府相关合规指导，并报告支付、营销支出和定价等信息[202] - 商业合规环境变化及多司法管辖区合规需求增加公司违规可能性，违规可能面临多种处罚，影响业务运营和财务结果[203] - 除美国法规外，外国法规也管理产品候选药物的临床试验、商业销售和分销，不同国家审批流程和时间不同[204] - 欧洲生物类似药营销批准基于EMA意见和欧盟委员会决定，替代原研药由各国决定，部分欧洲国家不允许自动替代[204] - 加拿大、日本、韩国等地区有各自生物类似药审批法规，部分国家采用欧洲或世卫组织指南[204] - 公司在业务所在司法管辖区受隐私法约束，如欧洲需遵守GDPR处理个人数据[205] 专利相关 - 公司拥有22个与生物仿制药候选产品相关的专利家族组合[157] - InteKrin从安进获得了与CHS - 131相关的4个专利家族组合的独家许可，预计2020年和2021年到期，部分盐形式和多晶型形式预计2024年到期[159] - 公司及其子公司InteKrin拥有与CHS - 131相关的10个专利家族组合[159] - 若CHS - 131产品获得FDA首次批准，公司将寻求相关专利的Hatch - Waxman专利期限延长，延长期不超过5年，总专利期限自FDA批准后不超过14年[160] 生产合作 - 2015年12月公司与KBI Biopharma达成战略制造协议，进行UDENYCA™的长期商业制造[76]