公司业务与产品定位 - 公司是临床阶段生物制药公司，专注新型重组蛋白开发，当前聚焦慢性肾病（CKD）和急性缺血性中风（AIS）[23] - 公司是临床阶段生物制药公司，专注新型重组蛋白开发，尚无获批产品，未从产品销售获得收入[157] - 公司过去约八年主要专注于候选产品DM199的研发，该产品正处于治疗CKD和AIS的临床试验阶段[125] - 公司产品候选药物DM199处于早期开发阶段，用于治疗CKD和AIS，需大量临床测试和投资，预计几年内无法商业化[171] 疾病市场情况 - 美国3000万人和中国1.2亿人患有CKD，2型糖尿病患者超40%、1型糖尿病患者20%最终会发展为CKD，总体人群中3.6%有患终末期肾病风险[37][38] - 全球每年约1500万人患中风，其中550万人死亡，500万人永久残疾，美国每年约79.5万人经历新的或复发性中风，约61万人为首次发作，18.5万人为复发[40] - 美国每年因中风花费约340亿美元[40] - 约87%的中风为缺血性，其余为出血性[40] DM199临床研究数据 - 2019年6月DM199 Ib期研究显示，单剂量给药约24小时后，一氧化氮平均增加35.2%，前列腺素E2平均增加41.2%，eGFR平均增加4.08 mL/min/1732，尿白蛋白肌酐比平均降低18.7%[29] - 2019年DiaMedica完成DM199在32名I型或II型糖尿病所致中重度CKD受试者的Ib期临床试验，评估3、5和8 µg/kg三个剂量水平的药代动力学等[78] - DM199 Ib期临床试验中，3µg/kg剂量水平下中重度CKD患者PK曲线与健康受试者相似，最终结果显示耐受性良好，无剂量限制性耐受性问题[79] - DM199 Ib期临床试验中，PD中期结果良好，NO平均增加35.2%，PGE2平均增加41.2%，eGFR平均增加4.08 mL/min/1732，排除正常UACR水平受试者后UACR平均降低18.7%[80] DM199治疗优势 - 目前AIS唯一药物干预是组织纤溶酶原激活剂（tPA），须在症状发作4.5小时内给药，机械血栓切除术部分患者可用，DM199治疗窗口长达24小时[44][45] - 公司认为DM199可提供新治疗选择，副作用可能更少，适用患者更多，正为全球使用定位[28] - 公司认为DM199可补充KLK1水平，改善慢性肾病患者肾功能，避免ACEi药物副作用[49][51] - 公司认为DM199治疗急性缺血性中风有即时和长期益处，可改善患者预后[60] - 公司开发的DM199治疗急性缺血性中风的治疗窗口可达症状出现后24小时，远超tPA的4.5小时[64] 类似药物临床数据 - 亚洲数百万患者已使用猪源KLK1治疗慢性肾病等血管疾病，17篇临床论文支持其治疗活性[53] - 多项研究显示猪源KLK1联合ARB治疗慢性肾病，1个月时UAER降幅最高达63.2%，eGFR最高增加21.9ml/min；2个月时eGFR最高增加27.0ml/min；6个月时eGFR最高增加42.2ml/min[55] - 3个月时尿白蛋白肌酐比降幅为87mg/g（基线175mg/g，3个月后88mg/g），UAER降幅为84.5µg/min[55] - 亚洲超50万中风患者使用Kailikang治疗，超50项临床研究证明其对急性缺血性中风有益[61] - 一项涉及446例患者的研究显示，发病48小时内使用KLK1治疗显著改善中风后功能[63] 公司策略与计划 - 公司策略包括完成DM199针对CKD和AIS的II期研究，有资源时启动其针对其他血管疾病的II期研究等[36] - 公司计划开发DMDx诊断工具，用于测量尿液或血浆中KLK1水平，辅助DM199治疗[65] 公司竞争情况 - 公司面临来自制药、生物技术等多领域的竞争，可能影响产品开发、商业化及市场份额[66][68] 公司临床试验进展 - 2019年10月FDA接受公司治疗罕见或未满足重大疾病所致CKD的II期临床试验方案REDUX，约60名参与者分两个队列（各30人），在美国最多12个地点开展[81] - 2018年2月公司AIS的II期REMEDY试验首名患者开始治疗，预计招募最多100名患者，2019年10月完成招募，最终招募92名参与者[82][84] - 2017年公司完成并发表DM199在健康志愿者的Ib期研究，发现静脉输注DM199的药代动力学特征与静脉注射尿源KLK1相似，皮下注射DM199药代动力学特征更优[84] - 2013 - 2014年公司完成五项DM199临床试验，涉及超120名志愿者，包括健康志愿者和2型糖尿病患者的多个I期单剂量递增和多剂量递增研究[85] DM199药代动力学与耐受性 - 多项研究表明DM199耐受性良好，皮下注射后药代动力学特征良好，半衰期延长，支持长达一周的给药间隔[89] - 两项针对2型糖尿病患者的研究中，第一项10名患者对DM199各剂量耐受性良好，第二项36名患者研究达到主要终点，但次要终点因试验执行错误未达成[90] - KLK1治疗在日本、中国和韩国有销售，研究显示其临床益处显著且副作用有限，DM199静脉注射药代动力学特征与Kailikang相似，皮下注射更优[92][94] DM199产品特性 - 合成人KLK1候选药物DM199在结构和功能上与人体尿液来源的KLK1相当，治疗作用可能与亚洲市场产品相同或更好[95] - 公司预计生产无内毒素和其他杂质的KLK1配方，解决传统生产中效力和杂质不一致的问题[95] - 公司新型重组制造工艺使用广泛可得的原材料，具有成本和可扩展性优势[96] DM199审批相关 - DM199若获批，可根据2009年生物制品价格竞争与创新法案获得12年数据独占权[97][118] - 美国药品审批流程包括临床前研究、临床研究（分四个阶段）、FDA审批和上市等阶段，III期临床研究可能涉及数千名患者[106][108][111] - 欧洲药品管理局（EMA）的药品审批流程与美国FDA大致平行，但个别欧洲国家的审查流程存在差异[119] 公司监管与报销情况 - 公司活动可能受美国联邦、州和地方等多部门监管，若药品由医保报销，需遵守相关法案[120] - 公司获批产品的销售取决于第三方支付方的覆盖和报销情况，第三方支付方对药品的医疗必要性和成本效益审查增加了不确定性[122] - 产品进入第三方支付方的药品目录竞争激烈，可能导致降价压力，且获取覆盖和报销的过程耗时且成本高[123] - 若无法从第三方支付方获得覆盖和足够的支付水平，可能影响产品商业化和公司盈利能力[123] 公司专利情况 - 公司DM199专利组合包括3项已授权美国专利、1项已授权欧洲专利，以及在多个国家和地区的待申请专利，部分专利预计2033年到期，部分待申请专利若获批预计2038年到期[134][135][140] 公司合作与协议 - 2018年9月公司与Ahon Pharma签订许可与合作协议，获50万美元预付款，有权在特定条件下获450万美元额外付款，后因Ahon Pharma未付款协议终止，公司重获DM199全球急性缺血性中风权利[140] 公司人员情况 - 截至2019年12月31日，公司有8名全职员工和1名兼职员工，员工关系良好[142] - 截至2019年12月31日，公司现任高管包括4人，分别为总裁兼首席执行官Rick Pauls（48岁）、首席财务官兼秘书Scott Kellen（54岁）、首席医疗官Harry Alcorn（63岁）、监管事务副总裁Sydney Gilman（67岁）[143] 公司法律管辖与责任 - 公司由不列颠哥伦比亚省《商业公司法》管辖，美国联邦证券法或州证券法相关民事责任在加拿大法院的可执行性存疑[149] 公司生产与销售策略 - 公司不拥有或运营DM199的生产设施，依靠Catalent提供原材料、活性药物成分和成品，与Catalent签订许可协议，可提前90天书面通知取消协议[130][136] - 公司尚未确定DM199或未来候选产品的销售、营销和产品分销策略，预计与大型制药公司合作销售[131] 公司知识产权保护 - 公司认为将创新转化为知识产权保护核心业务，要求员工、顾问和合作方签订保密协议[133] 公司新兴成长型身份 - 公司作为新兴成长型公司，自2018年12月31日起最多可维持五年，若年度总收入超10.7亿美元或三年发行超10亿美元非可转换债券等情况，将提前结束该身份[154] 公司财务数据 - 2019年和2018年公司净亏损分别为1060万美元和570万美元，截至2019年12月31日累计亏损达5660万美元[157] - 截至2019年12月31日，公司现金、现金等价物和有价证券为790万美元，2020年2月公开发行净收益770万美元[160] - 公司目前无产品销售收入，预计未来几年也不会有，需额外资金支持研发和运营[159] 公司资金支持情况 - 公司预计现有资金能支持完成当前AIS患者的II期REMEDY试验和CKD患者II期研究的前两个队列，并维持到2021年[162] 公司融资情况 - 公司自成立以来主要通过股权证券的公开发售和私募、认股权证和股票期权的行使等融资，未来可能通过多种渠道筹集额外资金[166] 公司金融风险 - 公司面临外汇汇率波动的金融风险，因支出涉及多种货币[168] 公司产品成功影响因素 - 公司DM199产品候选的临床和商业成功受多种因素影响，包括临床试验开展、监管批准、商业化能力等[175] - 无法保证通过DM199产品候选的销售或特许权使用费实现盈利，若获批和商业化不成功或延迟，业务将受不利影响[176] 公司依赖风险 - 公司高度依赖DM199的成功，若无法获批或商业化，业务和经营结果将受损害[173] - 公司依赖第三方进行临床前和临床试验的规划、开展和监测，其表现不佳会损害业务[177] - 公司依赖合同制造商，若出现质量、成本或交付问题，业务运营将受重大损害[180] 公司生产困难 - 公司在DM199产品候选的大规模制造和管理方面缺乏直接经验，生产可能面临成本、供应链、质量控制等困难[182] 临床试验风险 - 若产品候选的临床试验未能证明安全性和有效性，公司将产生额外成本、延迟开发和商业化，甚至无法完成[185] - 公司目前CKD二期研究的患者入组速度慢于预期，若持续将导致研究完成时间延长[190] - 临床研究需符合FDA现行良好临床实践要求或适用外国监管机构的类似要求，可能因多种原因被暂停[214] - 完成临床测试和获得批准预计需数年时间并耗费大量资源，无法保证临床试验能在规定时间内成功完成[219] 监管批准风险 - 即使完成必要的临床前研究和临床试验，监管批准过程昂贵、耗时且不确定，可能阻碍产品候选的商业化[192] - 获得必要的监管批准过程漫长、昂贵且不确定，公司可能无法在合理时间内获得批准[218] - 若未能获得监管批准或产品获批后出现问题，可能会对公司业务和运营产生不利影响[221] 公司诉讼情况 - 公司与PRA Netherlands存在诉讼，该公司未按要求履行临床研究协议，影响DM199的监管批准[197] - 2013年3月公司与PRA Netherlands签订临床研究协议，研究中36名2型糖尿病患者的部分研究未达次要终点，因执行错误无法生成最终报告[198] - 公司与LEGALIST FUND II, L.P.达成诉讼融资协议，出资方同意支付最高100万美元用于诉讼相关费用，包括此前已支付的20万美元费用[202] - 若诉讼地点从特拉华州转移至明尼苏达州，公司需从诉讼收益中偿还出资方实际支付或资助的费用，外加1万美元尽职调查和承销费用[202] - 若在转移后9个月内偿还，需支付100万美元；9个月后但审判开始前偿还，需支付200万美元；之后偿还需支付300万美元；或支付诉讼收益的20%[202] - 若转移后3.5年出资方未获偿还，未偿还金额将按每年20%计息[202] 公司IND申请情况 - 2019年公司提交并获FDA接受慢性肾病患者Ib期研究和II期研究前两个队列的研究性新药申请（IND）[204] 公司CKD II期研究进度问题 - 公司目前CKD II期研究患者入组速度慢于预期，若持续可能导致研究完成时间延长[207]