公司基本情况 - 公司是临床后期制药公司，药物候选组合有四个临床阶段资产[15] - 截至2020年6月30日，公司有51名员工，其中14人拥有博士或医学学位[125] 新冠疫情影响 - 新冠疫情对公司临床开发项目时间表产生负面影响，影响程度取决于未来不确定发展[16] - 新冠疫情可能对公司业务、临床前研究和临床试验产生重大不利影响，导致多种潜在干扰[131][133] - 新冠疫情导致公司普通股和其他生物制药公司股价波动，公司通过出售普通股筹集资金可能面临困难或条件不利[135] 合作协议情况 - 2020年4月公司与KKC达成全球许可、开发和商业化协议，共同开发和推广赞德西布，公司记录美国销售的所有收入，KKC拥有美国以外独家商业化权利[20] - 2020年4月公司与KKC达成协议，在全球范围内合作开发、制造和商业化zandelisib；2016年8月与Helsinn达成独家许可、开发和商业化协议，合作开发、制造和商业化pracinostat[136] - 2017年9月公司与Presage签订许可协议，获得voruciclib全球独家开发、制造和商业化权利，支付290万美元，并可能因达成特定里程碑额外支付最多1.81亿美元，还需支付中个位数分层特许权使用费[140] - Pracinostat与Helsinn达成独家全球许可协议，公司负责POC研究，费用与Helsinn平分[61] 赞德西布相关情况 - 正在进行多项评估赞德西布的研究，包括TIDAL 2期临床试验和1b期剂量递增和扩展试验[20][30] - 1b期临床试验数据显示，36例复发或难治性滤泡性淋巴瘤患者总体缓解率为83%，其中22%达到完全缓解[33] - 17例接受赞德西布单药治疗患者总体缓解率为76%，19例接受赞德西布联合利妥昔单抗治疗患者总体缓解率为89%，9例可评估慢性淋巴细胞白血病患者总体缓解率为89%[33] - 滤泡性淋巴瘤患者中位缓解持续时间尚未达到，中位随访时间为13.2个月[35] - 赞德西布总体耐受性良好，药物相关3级特殊不良事件发生率：腹泻3.5%、结肠炎3.5%、皮疹1.8%、ALT/AST升高1.8%、非感染性肺炎1.8%，因不良事件停药率为7%[37] - 1b期试验还在评估赞德西布与泽布替尼联合治疗复发或难治性B细胞恶性肿瘤的安全性和有效性，成本由双方均摊[40] - TIDAL研究预计招募约120名患者，评估zandelisib疗效、安全性和耐受性，预计2021年第一季度完成患者招募[41][42] - 公司从Pathway Therapeutics获得zandelisib全球权利，美国专利商标局已授予5项专利，预计2031年1月和2032年12月到期，目前有7项美国和53项外国申请待决[74] - 公司计划通过加速批准途径为zandelisib寻求FDA营销批准，但FDA可能不同意该途径或认为不符合标准[149][150] - 公司的zandelisib获FDA快速通道指定用于治疗特定淋巴瘤患者[165] Voruciclib相关情况 - Voruciclib曾在超70名实体瘤患者的多项1期研究中评估，临床前研究显示其对MCL1有剂量依赖性抑制作用[50] - 公司从Presage Biosciences获得voruciclib独家全球权利，美国专利商标局已授予3项专利，预计2024年4月29日至2028年9月到期，目前共有13项已授权或已颁发美国专利、70项已授权或已颁发外国专利、6项待决美国申请和20项待决外国申请[75] ME - 344相关情况 - ME - 344在42名HER2阴性乳腺癌患者中与贝伐珠单抗联用试验，ME - 344治疗组平均相对Ki67降低23%，而贝伐珠单抗单药组增加186%（P < 0.01）[51][56][57] - ME - 344单药1期试验中，21名可评估患者中8名（38%）病情稳定或改善[59] - 公司从Novogen获得与ME - 344相关专利，美国专利商标局已授予11项专利，物质组成和药物组合物专利预计2027年3月和2031年11月到期[76] Pracinostat相关情况 - Pracinostat正在进行2期剂量优化试验，评估45mg剂量与阿扎胞苷联用，针对未用过低甲基化剂的高危和极高危MDS患者[65] - 正在进行的Pracinostat 2期MDS试验中，前20名可评估患者治疗中断率为10%，符合预设阈值，试验扩大至60名患者[66] - 2020年6月数据显示，Pracinostat 2期研究（n = 64）估计中位总生存期为23.5个月，1年总生存率为77%，总缓解率为33%（21/64）[69] - Pracinostat 2期研究临床获益率为77%（49/64），27%（17/64）患者在研究期间进行干细胞移植[69] - Pracinostat 2期研究中11%患者因不良事件停药，最常见≥3级治疗突发不良事件为血液学事件，中性粒细胞计数减少占比50% [69] - 2020年7月，Helsinn终止pracinostat与azacitidine联合治疗AML的3期研究，因独立数据监测委员会中期分析显示不太可能达到总生存期主要终点[70] - 公司从S*Bio获得与pracinostat相关专利，美国专利商标局已授予8项专利，pracinostat物质组成专利预计2028年5月到期[77] - 2020年7月公司宣布Helsinn停止pracinostat治疗AML的3期研究，但患者仍参与MDS的其他pracinostat研究[136][143] - 临床前研究和1期、2期临床试验结果不一定能预测未来结果，pracinostat治疗AML的3期研究未达主要终点，尽管此前1期和2期试验成功[142][143] - 公司的pracinostat获FDA和EMA孤儿药指定用于治疗AML，但相关3期临床试验已停止[166][167] 专利情况 - 公司拥有约37项已授权美国专利、293项已授权外国专利、21项待决美国专利申请和115项待决外国申请[73] 监管法规情况 - 美国食品药品监督管理局（FDA）收到新药申请（NDA）后有60天审查是否实质完整以进行实质性审查，根据处方药用户付费法案（PDUFA），FDA目标是在60天提交日期后的10个月内审查90%的新分子实体申请[92] - 通常FDA批准产品需要两项3期试验，在有限情况下，可基于一项3期临床研究加确证证据或一项大型多中心试验无确证证据批准NDA[91] - 优先审评的药品，FDA目标审评时间从标准的10个月缩短至6个月（在FDA决定申请是否可提交的2个月后）[107] - 新药含未获FDA批准的新化学实体，获批后可获5年市场独占期，4年后含IV段认证的ANDA或505(b)(2) NDA可提交[112] - 专利所有者获批后可将单个未过期且未延期的专利延长，时长为IND申请至NDA申请时间的一半加上NDA申请至FDA批准的时间，最长5年，产品总专利寿命自获批日起不超14年[113] - 《儿童最佳药品法案》为开展可接受儿科研究的NDA申请者增加6个月市场独占期和专利保护[114] - 《儿科研究公平法案》要求多数药品和生物制品申请包含儿科评估（除非豁免或延期）[115] - 2020年起，提交针对成人癌症且FDA认定分子靶点与儿童癌症生长或进展高度相关的产品候选药物申请时，需提交商定的儿科研究计划及相关报告[116] - 每个NDA需按PDUFA及其修正案要求缴纳大量用户费，特定情况可减免，获批后药品还需缴纳年度计划费，FDA每年调整PDUFA用户费[97] - 产品获批后，FDA可能施加额外义务或限制，甚至暂停或撤回批准，或要求额外测试或标签修订[96] - 产品获批后有持续的重大监管要求，包括记录保存、报告不良反应、广告促销限制等，质量控制和生产程序需符合cGMPs [99] - 未遵守FDA监管要求可能导致执法行动，包括临床搁置、拒绝批准申请、警告信、产品召回等[101] - 欧盟分散程序参考成员国评估需120天，互认程序需210天，相关成员国处理不超过90天，仲裁程序可能额外耗时一年[120] - 修订和取代欧盟临床试验指令的新立法预计2020年实施[122] 财务数据情况 - 公司自成立至2020年6月30日累计净亏损2.772亿美元，2020财年净亏损2310万美元（不包括2290万美元非现金费用），2019财年净亏损4450万美元（不包括2760万美元非现金收入），2018财年净亏损3040万美元（不包括970万美元非现金费用）[130] - KKC在2020年5月向公司支付1亿美元初始付款，其中2040万美元因新冠疫情汇给日本税务当局，预计2021财年收回，公司还有望获得约5.825亿美元潜在里程碑付款及美国以外净销售额提成[27] 资金需求情况 - 公司需要大量额外资金推进药物候选产品临床试验项目和开发新化合物，资金需求受多种因素影响[128] - 若获得额外资金可能影响公司普通股市场价格并稀释现有股东权益，若无法获得资金可能需停止或缩减运营[129] 业务风险情况 - 公司药物候选市场竞争激烈，竞争对手包括制药公司、生物技术公司、大学和研究机构等，许多竞争对手在资本、研发人员和设施等方面更具优势[71][72] - 公司药物候选产品需完成临床研究并获得监管批准才能商业化，FDA或IRB可能因多种原因暂停或终止临床试验[144] - 获得FDA的NDA批准是漫长、昂贵且不确定的过程，FDA可能因多种原因延迟、限制或拒绝批准药物候选产品[148][149] - 若药物候选产品未能获得监管批准或出现重大延迟，公司业务和声誉可能受损，且无法预测何时或是否能获得批准[151] - 临床前或临床试验的重大延迟可能缩短产品候选产品的独家商业化期限，使竞争对手先将产品推向市场[152] - 公司药物候选产品的成功开发不确定，可能无法商业化或产生可观收入[152] - 药物候选品不良副作用可能导致临床试验中断、延迟或停止，还可能使产品无法商业化和产生收入[153] - 若临床试验患者招募出现延迟或困难，可能导致试验无法完成和获得监管批准，还会增加开发成本和降低公司价值[155][159] - 2018年12月22日起美国政府曾有35天的停摆，影响FDA审查和处理监管提交文件的能力，对公司业务产生不利影响[162] - 即使药物候选品获监管批准，产品也可能无法获得市场认可，从而无法产生显著收入和实现盈利[170][171] - 产品若面临不利的定价法规、第三方报销政策或医疗改革举措，公司成功商业化产品的能力将受损[172] - 药物候选品制造或配方的改变可能导致额外成本或延迟，影响临床试验结果和未来收入增长[160] - 未能在外国司法管辖区获得监管批准将阻碍产品在国际市场的营销，限制商业化和盈利[163][164] - 政府加强对药品定价监管，美国政府通过立法要求药企提供回扣和折扣，当前政府发布降低药品成本的“蓝图”[173] - 药品候选物在获批前后受严格监管，合规可能消耗大量资源，监管机构可对药品销售、营销等设限[174][175] - 若不遵守监管要求，公司及第三方可能面临多种监管执法行动，影响产品获批和市场接受度[176][177] - 公司可能无法建立开发、营销和分销药品候选物所需的合同安排，影响商业化进程和营收[179] - 竞争对手可能开发出更有效、副作用更少或更便宜的产品，公司在资金、研发等方面可能不如对手[180][181] - 公司依赖第三方进行临床试验和临床前研究，若第三方未履行职责，试验可能延迟、终止或需重复[182][183] - 公司需报告第三方研究人员的某些财务利益，监管机构可能质疑有利益冲突的试验数据的完整性[185] - 公司依赖第三方供应商和合同制造商生产药品候选物，无法控制制造成本，成本增加可能影响盈利能力[187] - 若第三方制造商未履行职责或不符合监管要求，可能导致产品供应延迟，影响开发和商业化[188][189] - 更换制造商可能不成功，且需FDA批准，可能对公司业务产生重大不利影响[190][191] - 公司或第三方制造商可能面临原材料短缺，影响药物研发和商业化[192] - 公司业务战略可能涉及合作或许可协议，但可能无法达成或谈成可接受条款[193] - 若达成合作协议，公司可能依赖合作方，但合作方可能不履行责任或选择其他技术[194] - 公司依靠收购或许可第三方药物来扩充管线，但识别和整合有经验限制[197] - 公司面临产品责任索赔风险，且索赔可能超出保险限额[198] - 公司员工等可能存在不当行为，导致监管制裁和声誉损害[199] - 系统故障会影响公司业务和运营，导致数据丢失和成本增加[200] - 公司难以吸引和留住关键员工，影响业务和融资能力[201] - 美国和全球经济负面状况可能影响公司融资和合作[203] - 公司需确保有效内部控制，否则影响财务报表准确性和股价[205] - 自2020年1月1日起，CCPA要求受涵盖公司向加州消费者提供新披露、新的个人信息销售退出方式，并允许因数据泄露提起新诉讼，该法案或显著影响公司业务并产生大量合规成本[210] - 公司数据在合作伙伴或第三方供应商处被泄露，可能导致法律索赔、诉讼和责任，扰乱运营并损害声誉[211] - 公司若未遵守环境、健康和安全法律法规，可能面临罚款、处罚或产生成本，损害业务[212] - 公司运营可能涉及危险和易燃材料使用及产生危险废物，即使外包处理也无法完全消除污染或伤害风险，责任可能超公司资源[212] - 公司因未遵守环境、健康和安全法律法规，可能产生与民事或刑事罚款、处罚相关的重大成本[212] - 公司有工人补偿保险，但可能不足以覆盖因使用危险材料致员工受伤的潜在责任[213] - 公司未为可能面临的环境责任或有毒侵权索赔购买保险[213] - 公司为遵守当前或未来环境、健康和安全法律法规可能产生大量成本[214] - 当前或未来环境法律法规可能影响公司研发或生产工作[214] - 公司未遵守环境、健康和安全法律法规可能导致重大罚款、处罚或其他制裁[214]