产品临床试验进展 - 公司产品候选药物RGX - 314治疗湿性AMD的I/IIa期临床试验已给药30名受试者，其中前三个剂量组各6名，第四剂量组12名[16] - 预计2019年将扩大RGX - 314治疗湿性AMD的I/IIa期临床试验至第五剂量组，年底公布I/IIa期临床试验顶线数据并启动IIb期临床试验，下半年提交RGX - 314用于另一种慢性视网膜疾病II期临床试验的研究性新药申请[17] - 公司产品候选药物RGX - 501治疗HoFH的I/II期临床试验，截至2018年12月31日，第一和第二队列各给药3名受试者，预计2019年下半年公布第二剂量队列使用类固醇预防的中期数据[19] - 产品候选药物RGX - 121治疗MPS II的I/II期临床试验首名受试者于2018年末给药，截至2018年12月4日完成初始8周安全评估，耐受性良好无严重不良事件[21] - 预计2019年年中开始RGX - 111治疗MPS I的I期临床试验受试者招募，下半年提交RGX - 181治疗CLN2疾病的研究性新药申请[21] - 公司计划在2019年末开展RGX - 314治疗湿性AMD的更大规模、随机、对照IIb期临床试验，并在2019年下半年提交针对湿性AMD以外病症的II期临床试验的首个IND申请[29] - 公司预计在2019年年中启动RGX - 111治疗MPS I的I期临床试验，2019年下半年提交RGX - 181治疗CLN2疾病的IND申请，并在2019年下半年公布RGX - 501 I/II期临床试验的中期数据[29] - RGX - 314 I/IIa期临床试验设计允许在五个剂量水平招募最多42名受试者，截至目前已有30名受试者给药，包括前三个剂量组各6名和第四个剂量组12名[36][40] - 公司预计在2019年底公布RGX - 314 I/IIa期临床试验的顶线数据[40] - 公司计划在未来为RGX - 314在其他慢性视网膜疾病中提交IND并开展临床试验，2019年下半年进一步评估RGX - 314作为一次性抗VEGF治疗在另一种慢性视网膜疾病中的潜在益处[41] - 公司2018年对RGX - 121治疗MPS II开展I/II期临床试验并给药第一名受试者，预计2019年持续招募[29] - RGX - 121的I/II期临床试验于2018年下半年开始招募，最多招募6名受试者[47] - RGX - 111计划于2019年年中启动I期临床试验[56] - RGX - 181计划于2019年下半年提交IND以支持剂量递增临床试验[63] - RGX - 501的I/II期临床试验于2017年3月开始招募，截至2018年12月31日，共6名受试者入组两个剂量组[69][70] 产品临床试验效果 - RGX - 314在所有队列中耐受性良好，无药物相关严重不良事件，第三剂量组50%（3/6）的受试者在9个月时无需抗VEGF救援注射，最佳矫正视力平均提高13个ETDRS字母，中央视网膜厚度平均减少37微米[20] - 截至2018年7月27日，RGX - 314在所有受试者中耐受性良好，无药物相关不良事件或严重不良事件报告，第三剂量组50%（3名）受试者自给药后六个月无需抗VEGF注射，该组受试者视力平均提高8个ETDRS字母[37] - 截至2018年12月3日，RGX - 314在所有队列中耐受性良好，第三剂量组50%（3/6）受试者在给药后九个月仍无需抗VEGF救援注射，这些受试者的平均最佳矫正视力提高13个ETDRS字母，平均视网膜中央厚度较基线减少37微米[39] NAV技术平台情况 - 公司NAV技术平台拥有AAV7、AAV8、AAV9、AAVrh10和超100种其他新型AAV载体的独家权利，全球拥有超100项专利及专利申请[22] - 截至2018年12月31日，公司NAV技术平台被用于超20个合作产品候选药物的开发[23] - NAV载体相比早期AAV载体具有更高基因表达、更长期基因表达、广泛新颖组织选择性、更低免疫反应和更好可制造性等优势[24] - 公司通过授权来扩大NAV技术平台的潜力，包括不时引进有前景的研究项目，并将NAV技术平台选择性地分许可给更多被许可方[32] - 公司拥有一系列AAV基因治疗专利和专利申请的独家许可权，计划继续保护和增强对业务发展具有商业重要性的专有技术、发明和改进[32] - 截至2018年12月31日，公司的NAV技术平台被11个被许可方用于开发超20个合作候选产品[76] - 截至2018年12月31日，公司的NAV技术被许可方有13个使用NAV载体的临床阶段项目[77] - 公司通过平台许可和赞助研究协议获得NAV技术平台相关专有技术权利，拥有超100项许可专利和专利申请[83][97] - 公司的NAV载体AAV8在小鼠肝脏中产生的基因表达水平比AAV2高10 - 100倍[99] - NAV载体在动物中已证明有超8年的稳定表达，AAV8载体在血友病B患者临床试验中已证明有超7年的稳定表达[102] - AAV9直接注射到大脑中可实现高效基因递送，静脉注射可在中枢神经系统中表现出新型组织选择性[103][104] - AAV8在非人类灵长类动物视网膜色素上皮和光感受器层的基因递送比AAV2更高效[105] - 公司专注于体内基因治疗，采用病毒载体进行基因递送，AAV载体具有较好的安全性[89][90] - 超过50%特定人群对早期载体AAV2有高水平中和抗体，法国研究中AAV2中和抗体出现频率为59%，AAV8为19%[108] - 公司从宾夕法尼亚大学和葛兰素史克独家许可NAV技术平台多项权利，用于开发视网膜、代谢和神经退行性疾病治疗方法[111] - 2009年2月公司与宾夕法尼亚大学签订独家全球许可协议，该协议于2014年9月和2016年4月修订[112] - 公司与宾夕法尼亚大学的许可协议规定，需支付低至中个位数净销售特许权使用费、低个位数至低两位数研究用途产品净销售特许权使用费等[117] - 2009年3月公司与葛兰素史克签订许可协议，经2009年4月修订，需支付高达150万美元里程碑付款（截至2018年12月31日已累计或支付50万美元）等[119][122] - 2014年11月公司与明尼苏达大学董事会签订许可协议，2016年11月修订，协议有效期至2019年11月[121] - 2018年8月公司与埃默里大学签订许可协议，需支付前期费用、年度维护费等[122] - 公司独家许可的NAV技术相关专利组合包括全球100多项专利和专利申请，截至2018年12月31日有10项已授权美国专利和4项欧洲专利，专利有效期最晚至2026年[125] - 公司许可的专利组合还包括某些新型AAV载体的物质组成权利要求，其衣壳氨基酸序列与某些NAV载体衣壳至少95%或97%相同[126] 疾病相关数据 - MPS II发病率约为每10万至17万例出生中有1例，全球每年约有500至1000名患者出生[43] - MPS I发病率约为每10万例出生中有1例，全球每年出生患者超1000人，严重形式占比在二分之一到三分之二之间[50] - CLN2疾病发病率约为每25万例出生中有1例，全球每年出生患者多达500人[59] - HoFH全球患病率估计高达每20万例中有1例，全球约有11000人是基因治疗主要候选者[65] - HoFH患者血液胆固醇水平通常高于500毫克/分升[64] 公司运营与合作 - 公司内部实验室扩大到可容纳200升规模的操作[79] - 公司与富士胶片迪奥斯ynth生物技术公司达成战略伙伴关系，获得三年高达2000升规模的NAV AAV药物原料供应保障，并有再延长三年的选择权[81] 专利情况 - 截至2018年12月31日，公司专利组合包括3项已授权美国专利、8项待决国际专利申请和8项已进入国家阶段的PCT申请[125] - RGX - 314有两个进入国家阶段的PCT美国或欧洲专利2037年到期，一个待决PCT专利2038年到期；RGX - 501有一个美国专利2026年到期，一个进入国家阶段的PCT专利2036年到期，一个待决PCT专利2038年到期等[127] 公司收入情况 - 2018年AveXis和Abeona两家客户占公司总收入约97%，2017年AveXis占约68%，2016年两家客户占约68%[128] - 公司预计未来许可收入来自有限数量的被许可方，且收入不确定，可能会大幅波动[128] 公司面临的竞争与风险 - 公司面临来自大型制药和生物技术公司、新市场进入者和新技术等多方面竞争[130] - 生物技术和制药行业并购可能使更多资源集中在少数竞争对手手中，它们还会在多方面与公司竞争[133] 法规监管情况 - 美国生物制品包括基因治疗产品受FD&C Act、PHS Act等法规监管，FDA的CBER负责监管基因治疗产品[135][136] - 美国生物制品上市前需完成非临床实验室测试、提交IND、进行人体临床试验、提交BLA、接受FDA对生产设施检查等步骤[138][139] - 人体临床试验分三个阶段，各阶段需接受监管机构广泛监测和审计，要提交年度进展报告和IND安全报告[140] - FDA需在60天内审查生物制品许可申请（BLA）是否完整，标准BLA 90%需在10个月内完成审查，优先BLA 90%需在6个月内完成审查，新分子实体增加2个月，若有重大修订可延长3个月[144][148] - 孤儿药指治疗美国患病人数少于20万疾病的药物或生物制品，获首个FDA批准的孤儿药有7年市场独占权[149][150] - 若超50%患罕见病患者年龄小于18岁，孤儿药产品有资格获罕见儿科疾病认定，获批时赞助商可获可转让的优先审查凭证[151] - 符合特定标准的新药和生物制品可申请快速通道认定，FDA可滚动审查申请部分内容[152] - 初步临床证据显示有显著改善的产品可获突破性疗法认定，基因疗法可获再生医学先进疗法（RMAT）认定[153] - 有潜力提供安全有效疗法或显著改善治疗的产品可获优先审查，治疗严重疾病且有意义治疗益处的产品可获加速批准[153] - 产品获批后需维持与法规的实质合规，包括遵守cGMP、报告偏差和不良反应等[154] - 公司需遵守FDA广告和推广要求，违规可能导致产品受限、撤市及制裁[155] - 生物制品制造商需向FDA和州机构注册，接受定期检查，维持cGMP合规[156] - 产品获批后，生产工艺或设施变更通常需FDA预先批准，其他变更也需进一步审查[156] - 美国专利期限可根据《哈奇 - 瓦克斯曼修正案》延长，最长5年，且剩余专利期限自产品批准日起总计不超14年[157] - 生物制品获美国儿科市场独占权可在现有独占期基础上增加6个月[158] - 参考生物制品自首次许可起获12年独占权，首个按简化审批途径提交且被认定与参考产品可互换的生物制品有不同时长的独占权[160] - 创新药品在欧盟获营销授权后有8年数据独占期和10年市场独占期，满足条件可延长至11年[173] - 《患者保护与平价医疗法案》包含降低药品利润的条款，如增加制造商在医疗补助药品回扣计划中的最低回扣等[168] - 第三方支付方会挑战药品价格，评估医疗必要性和成本效益，公司获批产品或需进行昂贵的药物经济学研究[167] - 美国政府和外国政府实施成本控制计划，包括价格控制、报销限制和仿制药替代要求[168] - 公司受美国《反海外腐败法》约束，违反该法及类似法律会导致民事或刑事制裁[169] - 公司产品在外国开展临床研究或营销前需获当地监管机构批准，欧盟审批程序和伦理委员会参与要求各国不同[171] - 公司业务受美国和其他国家环境、医疗等相关法律法规约束，违反会面临处罚[161][163][165] - 孤儿药在欧盟获批后可享受10年市场独占期，若第5年末不符合孤儿药指定标准，独占期可能减至6年[175] - 2011年欧盟通过Directive 2011/24/EU，涉及跨境医疗患者权利，2018年1月31日欧盟委员会提出修订提案，预计未来三年成为新立法[180] - 欧盟部分成员国在药品定价和报销程序中越来越多地采用健康技术评估（HTA），其结果可能影响药品定价和报销状态[178][179] - 公司需遵守外国监管要求，否则可能面临罚款、吊销批准等处罚[182] 公司基本信息 - 截至2019年2月22日，公司有192名全职员工，其中144人从事研发活动，48人从事一般行政活动[183] - 公司于2008年7月16日成立，最初名为ReGenX, LLC，2009年12月22日更名为ReGenX Biosciences, LLC，2014年9月16日转为特拉华州公司，名为REGENXBIO Inc [184] 产品开发风险 - 公司基因疗法候选产品基于新技术，难以预测开发时间和成本，且监管审批过程可能更昂贵、更耗时[188][189] - 基因和细胞疗法产品的监管要求经常变化，可能延长审批过程、增加开发成本等[190] - 公司业务很大程度上依赖主要候选产品的成功，若无法获批或商业化，业务将受重大损害[192] - 生物制药行业中，只有小部分生物制品和药物能提交申请，获批商业化的更少[193] - 公司业务成功很大程度取决于基于NAV技术平台识别、开发和商业化产品的能力，但临床项目数量有限，研究项目可能无法识别其他潜在临床开发产品候选[194] - 公司领先产品候选可能面临多种问题，如缺乏足够资源完成临床试验、无法证明质量和安全性、不被市场接受、临床试验结果不达标等[194] - 公司产品候选临床和临床前结果有限，临床前和早期临床试验结果不能预测未来结果，药物开发失败率高[196][197] - 由于开发针对临床经验少的疾病的产品候选，使用新终点或方法，FDA等监管机构可能不认为临床试验终点有临床意义，结果难分析[198] - 临床前和计划临床试验结果可能不支持公司寻求的广泛营销批准，监管机构可能要求进行额外临床试验[199] - 公司可能难以招募足够患者进行临床试验，这会影响业务和财务状况[200] - 公司计划的临床试验可能会遇到重大延误，无法向监管机构证明产品候选的安全性和有效性，原因包括患者群体、试验设计等多方面[201][202] - 公司产品