临床候选药物与研发管线 - 公司主要临床候选药物为SYN-004 (ribaxamase)和SYN-010，分别用于预防胃肠道菌群损伤等及治疗便秘型肠易激综合征[16] - SYN-004 (ribaxamase)的III期临床试验计划在获得额外资金后启动，用于预防CDI[22] - 计划在2020年第二季度启动由华盛顿大学医学院在多达36名可评估的成人异体HCT受者中进行的Ib/IIa期临床试验[22] - 预计在2020年上半年获得研究者发起的SYN-010 IIb期临床研究数据[24] - 预计在2020年第二季度提交SYN-020的研究性新药申请[24] - 一项多中心、随机、安慰剂对照的IIb期概念验证临床研究于2015年9月启动，共纳入412名患者（每组206名）[34] - 异基因造血细胞移植（HCT）患者中，CDI发生率高达31%，急性移植物抗宿主病（aGVHD）发生率为40%-60%[41] - SYN-004针对HCT患者的1b/2a期临床试验计划招募最多36名可评估的成年患者，分为三个队列[44] - SYN-010首个2期临床试验（研究1）招募了63名患者，按1:1:1比例随机分为21 mg、42 mg剂量组和安慰剂组[51] - SYN-010第二个2期临床试验（研究2）评估了54名呼吸甲烷阳性IBS-C患者，使用42 mg剂量[53] - 研究者发起的2b期研究计划招募多达150名患者，是一项为期12周的安慰剂对照、双盲、随机临床试验[60] - 该2b期研究于2019年1月开始入组，目前仍在进行中[62] - 公司预计完成设计的2b/3期临床试验的临床开发成本将超过8000万美元[58] - 计划中的SYN-004 3期临床试验预计总招募约4,000名患者，预计临床开发成本将超过8,000万美元[37][38] - 公司估计其候选产品的临床试验将至少需要数年才能完成[173] 临床试验结果与数据 - SYN-004在2b期临床试验中，与安慰剂组相比，艰难梭菌感染（CDI）相对风险降低71.4%（安慰剂组7例 vs. 治疗组2例）[35] - SYN-004治疗组患者报告至少一种治疗期不良事件（TEAE）的比例为40.8%，与安慰剂组的44.2%相近[35] - Study 2达到主要终点，患者甲烷产量从Study 1基线到Study 2结束（12周，第84天）具有统计学显著降低（p=0.002）[55] - Study 2中，所有患者从Study 1基线到Study 2结束，IBS-SSS评分平均分出现统计学显著降低（p<0.0001）[55] - 在为期12周的2期临床试验（Study 1 & Study 2）中，SYN-010每日剂量耐受性良好，未观察到严重不良事件或药物相关性腹泻[55] - Study 1数据显示，安慰剂组需要使用救援药物（泻药）的患者数量是SYN-010 21 mg或42 mg剂量组的3倍[56] - 参与Study 1和Study 2并接受SYN-010 42 mg治疗至少八周的患者，呼气甲烷AUC降低与完全自发排便（CSBM）增加呈负相关（p=0.0259）[56] - 在非人灵长类动物预防研究中，实验组（n=7）接受hu1B7后均未出现百日咳行为症状，对照组（n=6）大多出现症状[76] - 临床前数据显示，改良版hu1B7在五周时血浆水平高于原始hu1B7，并有效预防临床百日咳[76] - SYN-006在猪模型中显示可减弱抗生素耐药性的出现，包括编码β-内酰胺酶及对氨基糖苷类和大环内酯类等广谱抗生素耐药的基因[70] - 公司产品SYN-004的2b期临床试验虽获积极结果，但FDA仍可能判定其安全性未获证实并要求进行额外的临床试验和安全数据[175][179] 市场规模与机会 - 据估计，2016年美国艰难梭菌感染的经济成本约为54亿美元（医疗场所47亿美元，社区7.25亿美元）[28] - 据估计，美国每年约有606,000名患者感染艰难梭菌，每年约有44,500例死亡归因于CDI相关并发症[31] - 2016年，SYN-004 (ribaxamase)在美国的潜在可及市场包括约2.27亿剂静脉注射青霉素和头孢菌素抗生素[31] - 2016年，SYN-004 (ribaxamase)可及的静脉注射β-内酰胺类抗生素的全球市场约为75亿剂，可能代表一个价值数十亿美元的市场机会[31] - 美国异基因HCT患者的住院费用在180,000美元至300,000美元之间，2014年每位患者的全因费用超过600,000美元[41] - 根据IMS数据，2016年美国IBS-C、慢性特发性便秘（CIC）疗法及非处方泻药/产品的销售额约为25亿美元[49] - 全球百日咳病例在2014年约为2410万例，每年估计导致160,700例死亡[72] 知识产权与专利 - 公司拥有超过110项已获授权的美国及外国专利，并有超过100项美国及外国专利申请待决[77] - SYN-004 (ribaxamase) 相关美国专利（如8,894,994和9,587,234）的保护期至少到2031年[77] - SYN-010 相关美国专利（如9,956,292）的保护期至少到2035年[77] - 公司产品SYN-005在美国拥有已授权专利，并在美国及国际（如欧洲、中国、日本、澳大利亚）有专利申请，该专利由公司与德克萨斯大学奥斯汀分校共同拥有或授权给公司[92] - 公司依赖专利申请和监管独占期保护产品，但专利环境复杂，可能面临侵权诉讼、高额费用和管理层精力分散[201][205][208] 合作协议与许可 - 公司与Cedars-Sinai Medical Center的授权协议中，子公司SYN Biomics需支付里程碑款项，总额最高达350万美元[80] - 在截至2016年12月31日的年度，SYN Biomics向CSMC支付了总计35万美元的里程碑款项[80] - 根据2018年协议，公司向CSMC发行了5万股普通股，并转让了242万股SYN Biomics普通股，使CSMC持股比例达到17%[85] - 公司与华盛顿大学医学院的临床试验协议，预计研究成本约为320万美元[88] - 公司与德克萨斯大学奥斯汀分校的许可协议规定，里程碑付款包括：I期临床试验开始支付5万美元，III期临床试验开始支付10万美元，美国新药申请提交支付25万美元，欧洲药品管理局批准支付10万美元，亚洲国家监管批准支付10万美元[90] - 根据赞助研究协议，公司向德克萨斯大学奥斯汀分校支付的研究费用为：第一年30.3287万美元，第二年31.6438万美元，第三年32.8758万美元[91] - 根据与德克萨斯大学奥斯汀分校的许可协议，公司需支付年度费用：生效日至2014年12月31日每年5万美元，2015年12月31日支付2.5万美元[90] - 公司收购Prev的C. difficile项目资产，初始现金支付10万美元，交割时再支付13.5万美元现金，并发行17,858股普通股；达成前三个里程碑后，额外发行18,724股普通股；未来里程碑付款最高可达1300万美元[93] - 公司与Intrexon的传染病独家渠道合作约定，提交IND里程碑事件时，需支付200万美元现金或等值普通股；首次商业销售或监管批准里程碑事件时，需支付300万美元现金或等值普通股[102][103] - 根据与Intrexon的协议，公司需支付基于产品净销售额的分级特许权使用费：净销售额首1亿美元部分为中等个位数百分比，超过1亿美元部分为中等十几位数百分比[103] - 公司与Intrexon的合作协议中，公司发行了101,492股普通股作为对价[101] - 公司与Intrexon的协议终止后，对“保留产品”支付特许权使用费的义务仍然有效[99] 研发费用与成本 - 截至2019年12月31日和2018年12月31日的财年，公司研发费用分别约为1110万美元和1180万美元[106] - 公司获得美国疾控中心一份价值521,014美元的政府合同，用于研究患者肠道耐药组的变化[36] - SYN-020的生产成本已从高达每克10000美元降至每克约几百美元，且产量超过每升3克[68] 财务状况与资金需求 - 截至2019年12月31日，公司经营活动净现金流出约为1390万美元，现金及现金等价物为1500万美元[138] - 截至2019年12月31日，公司累计赤字总额约为2.355亿美元[138] - 公司预计未来将继续产生重大经营亏损和负现金流，且近期内不会从任何来源获得收入[138][140] - 公司现有资金不足以完成SYN-004的FDA协议III期临床项目、推进SYN-010的IIb/III期临床试验以及SYN-020的IND申请后工作[139] - 公司目前没有重要的收入来源，也没有产品获准商业销售，预计至少未来几年内不会产生产品销售收入[145] - 公司业务成功目前取决于其主导候选产品SYN-004和SYN-010的开发、批准和商业化，但公司目前缺乏完成任何注册临床试验的必要资金[147] - 公司产品开发及潜在商业化需要大量额外资金[159] - 公司目前没有资金完成任何注册临床试验[168] - 公司没有已承诺的融资来源，无法保证能在需要时以可接受条款获得额外资金[143] - 公司预计未来费用将大幅增加，原因包括推进临床开发、寻求监管批准、扩大基础设施和增加人员等[140][143] - 公司审计报告指出持续经营能力存在重大疑问，源于持续运营亏损和净资本不足[137] 监管与审批路径 - 公司需在二期临床试验结束会议后60天内提交儿科研究计划或豁免/延期请求[118] - FDA在收到新药申请或生物制品许可申请后有60天时间决定申请是否完整可进入实质性审查[118] - 罕见病药物认定适用于在美国患者少于20万人的疾病，或患者超过20万但开发成本无法从销售中收回的疾病[125] - 获得首个FDA批准的罕见病药物享有7年市场独占期，阻止其他相同药物相同适应症的申请[126] - 公司认为其产品SYN-010符合FDCA第505(b)(2)条款的简化新药申请途径[124] - 公司计划根据FDCA第505(b)(2)条款提交SYN-010的新药申请，该路径可能引发专利侵权诉讼并触发一次性的30个月审批自动延迟[181][182] - 根据Hatch-Waxman法案，专利持有人可在收到通知后45天内提起诉讼，导致FDA批准SYN-010的505(b)(2)申请被自动延迟30个月[182] - 根据《Hatch-Waxman法案》，公司产品可能仅获得3年市场独占期（针对创新变更），且不禁止FDA批准含有相同活性成分但无此变更的仿制药申请[212] 竞争环境 - 公司面临来自多家大型制药和生物技术公司的激烈竞争，包括治疗艰难梭菌感染、急性移植物抗宿主病、便秘型肠易激综合征和百日咳等领域的公司[129] - 公司面临来自至少10家开发艰难梭菌感染产品的公司、7家开发急性移植物抗宿主病产品的公司、5家开发便秘型肠易激综合征产品的公司以及3家开发百日咳产品的公司的竞争[155] - 公司竞争对手包括拥有已商业化药物的主要跨国制药和生物技术公司，这些公司拥有显著更多的技术、人力、研发、财务及销售营销资源[156] 生产与供应链 - 公司主要候选产品SYN-004、SYN-010和SYN-020的原料药和制剂生产商为已建立的cGMP制造商[162] - 公司目前每种主要候选产品及SYN-020项目仅有一家制造商[162] - 若现有制造商出现问题，寻找和认证替代供应商的过程可能长达数月[162] - 临床开发候选药物的制造考虑因素包括在决定开始临床试验后预期的数月准备时间，以及第三方合同制造商提供临床供应的产能问题[178] 商业化与市场风险 - 公司目前没有市场营销、销售或分销团队，也缺乏产品营销经验，未来可能需投入大量资本和管理资源自建团队或寻求第三方合作[190] - 若无法建立内部销售能力或达成合作安排，公司将依赖第三方进行销售和营销，但对这些第三方的努力控制有限，产品销售收入可能较低[191] - 公司可能寻求建立合作，若无法达成，则可能需改变其开发和商业化计划[159] - 公司面临产品获批后医生或医院可能不开处方，导致收入不足无法维持业务的风险[193] - 公司需通过论文、会议和一对一教育等方式教育医生和医院，并确保第三方支付方提供足够报销覆盖，否则可能无法产生足够收入[193] - 产品市场接受度和销售取决于政府及第三方支付方的报销政策和覆盖水平，若报销不可用或有限，产品可能无法商业化[194] - 美国及外国（尤其是欧盟）的医疗改革提案可能限制支付或实施药品价格政府管控，影响公司收入、盈利和商业化能力[195] - 第三方支付方为控制成本，正限制新药覆盖和报销水平，并可能设置严格的事先授权要求，给新药定价带来压力[196] - 持续的医疗改革措施可能对国内外医疗产品定价和报销金额产生不利影响，阻碍公司设定公平价格并实现盈利[197] - 公司预计其传染病候选产品无法通过口服途径给药，可能仅限于住院和/或急性治疗环境[155] 运营与人力资源 - 公司员工总数约为11人，均为全职员工[133] - 截至2020年2月20日，公司拥有约11名全职员工，并依赖临床和法规顾问；未来需要额外人员支持后期研发[213] 临床试验运营风险 - 公司当前的由CSMC进行的研究者发起2b期临床研究中，出现了高于预期的患者筛选失败率，导致试验完成延迟和额外招募费用[177] - 患者招募困难可能导致临床试验成本增加，并影响计划试验的时间或结果，进而阻碍产品候选药物的开发进程[177][178] - 公司依赖第三方合同研究组织协调和监测SYN-004及SYN-010的临床试验，若CRO或临床站点未能履行职责，可能导致试验延迟或终止[188] 法律与诉讼风险 - 公司面临产品责任诉讼风险，若败诉可能产生重大负债并被迫限制产品商业化；现有保险可能不足以覆盖潜在索赔[199][200] 公司基本信息与资本结构 - 公司主要执行办公室位于马里兰州罗克维尔市9605 Medical Center Drive, Suite 270, 20850[134] - 公司于2018年8月10日进行了1股拆为35股的反向股票分割[132] - 公司非关联方持有的有表决权证券市值需达到7500万美元或以上，才能更灵活地通过S-3表格注册声明出售证券[139] 协议义务与风险 - 公司与CSMC的许可协议要求公司在规定时间内启动某些研究并提交/获得NDA批准，这些活动成本高昂[152] 产品开发风险 - 公司产品候选药物的长期安全性和有效性尚未在临床试验中得到证实，早期研究的积极结果不一定能在后期试验中重复[175]